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CoMFA简介 赵文娜 2007-3-23 主要内容 1.理论背景 2.计算步骤 训练集（Training set design） 叠合（Alignment） 分子场计算（Molecular Field calculation） 交叉验证分析（Cross-validated PLS analyses） 结果解释（Interpretation of CoMFA results） 设计与预测 3.抓图 4.如何提高q2 1.理论背景 比较分子场分析（Comparative Molecular Field Analysis， CoMFA ） 三维定量－构效关系（3D-QSAR）的方法之一 1988年Cramer等提出来 Cramer, R. D.; Patterson, D. E.; Bunce, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110: 5959 基本原理 在分子水平上，影响生物活性的相互作用通常是非共价力，如范德华相互作用、静电作用、氢键相互作用等。 作用与同一受体的一系列药物分子，它们与受体之间的各种作用力场应该有一定的相似性。 因此，将力场与药物分子活性定量地联系起来， 可以推测受体的某些性质， 又可依此建立一个定量模型设计新化合物， 并定量预测化合物地活性。 2.步骤 1）训练集（Training set design） 2）叠合（Alignment） 3）分子场计算（Molecular Field calculation） 4）交叉验证分析（Cross-validated PLS analyses） 5）结果解释（Interpretation of CoMFA results） 6）活性预测（activity prediction） 1）训练集 训练集要求 结构具有多样性 活性范围与分布较大 药效构象（低能构象） 活性数据取－log值 结构多样性 活性范围和分布 进入sybyl 结构优化 命名 保存在数据库中 2）叠合 最重要的一步 模版分子－活性最好 药效构象（低能构象） 叠合原则 药效团叠合（Pharmacophore-based alignment） 场叠合（Field-fit alignment） 基于结构叠合（Structure-based alignment） 方法二：手动叠合 左侧工具栏中的Reset 分子逐个叠合好后逐个放入一个新数据库， FileDatabasePut Molecule 说明： 自动叠合、手动叠合结合使用 3)分子场计算 添加参数后的表格 这里立体场和静电场分开添加 COMFA2 立体场 COMFA3 静电场 4）交叉验证分析 A）先进行Leave－One－Out分析，确定主成分数 B）后进行Corss－Validate分析 如何选取主成分数N 基本原则：化合物/主成分数≥5 q2对N作图，有助于选取合适的N Crossvalidated (q2) B）后进行Corss－Validate分析 5）结果解释 用三维等值线图显示计算结果， 用不同的颜色直观表明化合物各部位立体或静电性质的变化对活性的影响， 而且为进一步设计高活性的化合物提供一定的理论依据. 立体场：静电场比例说明对活性影响大小 立体场 绿色－大体积 黄色－小体积 静电场 蓝色－正电性 红色－负电性 查看三维等值线图 MSSQSARView QSARCoMFA 6）活性预测与设计 活性预测 先把需要预测的分子放入显示区中 MSSFilePut Rows into Molecule Areas 预测活性 MSSQSARPredict Property 设计 根据三维等值线图设计合适的取代基 3.从工作站上抓图 两个程序： snapshot、 imageworks snapshot抓图 右键 newfile name→*.rgb 右键 save as 文件名.rgb imageworks另存为*.tiff file→open→*.rgb→accept 调出刚才的rgb 文件 file→save as→file format→TIFF→accept 4.如何提高q2参数 格点范围X、Y、Z 步长－step 转动－rotate 平动－translate 转动、平动 程序文件： rotate.sh, rotate.spl, trans.sh, trans.spl, generate_box.awk 需要准备的文件： align.mdb, activity.txt 结果输出文件： rotate (graph.file, message ), trans (graph.file, message, original) 转动 命令：sh rot