《曲美他嗪综述.docVIP

曲美他嗪的临床应用进展 赵立坤 学曲美他嗪[Trimetazidine,TMZ,化学名为1-(2,3,4-三甲氧苄基)呱嗪盐酸盐]是一种优化心肌能量代谢的抗心肌缺血药物。近年来,随着介入治疗和冠状动脉搭桥术的开展,冠心病患者的预后得到进一步改善,但是药物治疗仍然是基础。在药物治疗中,除了常规的冠心病二级预防外,优化心肌能量代谢途径成为新的干预手段。TMZ作为一种心血管疾病治疗的辅助药物（其中以万爽力为代表），国内外都做了相关的临床研究。本文就其药理作用机制和在心血管疾病治疗中的临床应用作如下综述。 1.药物动力学 曲美他嗪口服后吸收迅速，曲美他嗪20mg单次口服后,1.8 h达到血浆浓度峰值,血浆浓度峰值为53.6μg.L-1。曲美他嗪20mg,po, bid×15 d后,血浆浓度峰值可达到84.8μg.L-1。曲美他嗪20mg单次口服后,浓度时间曲线下面积可达508.9μg.h.L-1,而20 mg,bid长期服用后,浓度时间曲线下面积可达831.4μg.h.L-1。曲美他嗪生物利用度高,可达88.7%。曲美他嗪蛋白结合率约为16%,血浆分布容积为318.6L[1]。曲美他嗪T1/2为6 h,80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)。曲美他嗪总清除率为37.45 L.h-1。曲美他嗪不影响肝酶活性,对地高辛、茶碱类等药物的药物动力学无明显影响[1]。 2.药理作用机制 2.1 影响心肌细胞代谢: 正常心肌的能量来源主要是葡萄糖和脂肪酸氧化代谢。前者分为无氧酵解和有氧氧化。糖酵解虽然只产生5%～10%的三磷酸腺苷(ATP),但对离子平衡起重要作用。脂肪酸氧化代谢产生等量ATP的耗氧量比糖代谢高,因此其产生ATP的效率要比糖代谢低。当脂肪酸代谢增强时,葡萄糖氧化代谢受阻,不但会使耗氧增多,还使糖酵解的产物(如乳酸)积累。而清除这些代谢废物不但消耗大量ATP,还使细胞内pH值下降,酸化加重,影响Ca2+平衡。心肌缺血改变从根本上说是一个代谢紊乱问题,即二磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率与ATP分解速率失衡,能量供应难以满足心肌组织的代谢需要。当心肌缺血时,冠脉血循环中的脂肪酸升高,心肌的能量代谢以脂肪酸代谢为主,不但使心肌收缩力下降,心肌细胞功能和结构受损。减少脂肪酸的氧化,提高葡萄糖、丙酮的氧化磷酸化是一条有效的治疗途径。TMZ的药理作用机制主要在于影响细胞尤其是心肌细胞的代谢。TMZ通过激活丙酮酸脱氢酶或者抑制内毒碱棕榈酰基转运酶-1,达到抑制脂肪酸的氧化磷酸化,使心肌细胞的氧化底物从脂肪酸转变为葡萄糖,促进葡萄糖的利用,提高心肌细胞产生能量的效率并由此减少脂肪酸氧化后带来的副作用[2]。Mody等[3]采用正电子扫描成像技术研究兔心肌组织葡萄糖的代谢率(rGMU)。他发现冠脉结扎前给予TMZ,无论是缺血区心肌组织还是缺血区周边心肌组织,rGMU均明显升高。有学者报道[4],经99mTc成像方法研究证明TMZ能维持缺血心肌的细胞代谢。由此可见,TMZ改善心肌代谢状况,使其在缺氧情况下,耗氧减少,产生能量的效率提高。 2.2 对线粒体的作用: 线粒体在心肌细胞中起两方面的重要作用:(1)合成ATP;(2)维持Ca2+的平衡,二者都有赖于H+电化学梯度得以维持正常。在生理状况下,TMZ能提高Ca2+通透性,从而提高整个心肌细胞的能量代谢[5]。在缺氧状况下,线粒体内Ca2+超负荷可以引起线粒体肿胀、氧化磷酸化障碍。TMZ可与膜上的可通透性蛋白结合并使之失活以抑制Ca2+引起的线粒体肿胀[6]。Veitch等[7]研究了TMZ对呼吸链的影响,他发现以抗坏血酸一丁二胺为基质时,TMZ能保护其缺氧状态下呼吸链的活性。 2.3 提高组织对缺氧的耐受力: 心肌细胞膜和肌浆网的完整性对于维持细胞功能有重要意义。缺血及再灌注时都会造成其结构的破坏。Ruiz-meana等[8]发现培养的心肌细胞预先给予TMZ 100μmol/L,在缺氧状态下,心肌细胞的乳酸脱氢酶(LDH)渗出量明显低于对照组。台盼兰染色试验显示,TMZ组中细胞肌浆网完整性的比率显著高于对照组。Fantin等[9]亦有类似发现,并且认为它能够提高心肌对缺氧的耐受力是与其改变脂类代谢有关。Scntex等[10]发现TMZ能干预磷脂代谢,明显提高3-肌醇的利用率,从而提高细胞膜上磷脂的转换率,维持其缺氧状态下的膜结构稳定状态。 2.4 消除氧自由基: 氧自由基在细胞损伤中,特别是在心肌缺血和再灌注损伤中起重要作用,电子自旋共扼术可以直接检测超氧阴离子的存在。Maupoil等[11]发现,在离体大鼠心脏再灌注液中加入TMZ后,再灌注区氧自由基浓度下降20%。Guarniri等[12]通过酶学及化学荧光法,已证明了TMZ能对抗黄嘌呤过氧化酶催化氧自由基的产生。