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维纳卡兰的合成研究进展 姓名：余磊 学号：2012650803 班级：2012级制药工程一班 指导老师：潘浪胜维纳卡兰的合成研究进展摘要：传统的抗心律失常药物疗效较好,但具有致心律失常、器官毒性等副作用.新上市的维纳卡兰是一种新型抗心律失常药物,为选择性心房钠/钾离子通道阻滞剂,研究表明在新近发作的心房颤动急性转复方面的疗效优于胺碘酮, 且临床应用前景较好,对其合成路线进行综述. 关键词：维纳卡兰 合成 研究进展Abstract ：The traditional antiarrhythmic drug is very efficient, but with arrhythmogenic, organ toxicity and other side effects. Vernakalant is a new antiarrhythmic drug of mixed voltage- and frequency-dependent Na＋ and atria-preferred K＋ channel blockers. Recent clinical studies show that vernakalant under development for the acute conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm is better than amiodarone, so it can be expected to have a good prospect for clinical application. In this review, repre-sentative synthetic routes employing chemical or biological resolution and catalytic asymmetric reactions are briefly summa-rized. Keywords ：vernakalant synthesis progress一、维纳卡兰简介 维纳卡兰(Vernakalant,1)化学名为(R)-1-[(1R,2R)- 2-(3,4-二甲氧苯基乙氧基)环己基]吡咯烷-3-醇,代号为RSD1235,商品名 为Kynapid/Brinavess。维纳卡兰是一种正在研究中的将急性房颤快速转复的新药。其作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾（Ikur）离子通道。该药是市场上第一个靶点为心房选择性的房颤治疗药物,通过延长心房不应期,阻滞速率依赖性的离子通道，延长心房传导,而对心室复极没有显著影响.因而室性心律失常的副作用低.2010年9月,维纳卡兰的静脉注射剂已获准在欧盟、冰岛和挪威等地上市,因半衰期短(3～5h),长效速释制剂还处于临床研究阶段.本品具有良好的抗心律失常作用及安全性,因而合成研究成为人们追逐热点. 二、维纳卡兰的合成研究 从维纳卡兰的化学结构上分析, 维纳卡兰含有3-羟基吡咯环、环己烷环及3,4-二甲氧基苯乙氧基侧链,具有3个手性中心,由于自然界中存在大量的手性源化合物, 具有很高的光学纯度,若用作起始原料,则可较好地解决手性光学纯度问题或者能诱导新形成的手性中心.因而,吡咯环上羟基的手性可由手性源(R)-3-羟基吡咯烷引入,其合成的难点是环己烷上二个手性碳的光学纯度。 按手性中心构建方法的不同,可以归纳分为: 化学拆分法、生物拆分法和不对称催化法. 2.1 化学拆分法 1853 年, 路易·巴斯德引入化学拆分法, 以辛可尼丁[(＋)-cinchotoxine]为拆分剂, 成功将外消旋酒石酸拆分成一对对映异构体,经过数年的发展,经典的化学拆分法是目前合成手性药物的一条有效途径. 2004 年, Cardiome 公司研发小组首次报道了以(R)-3-羟基吡咯为起始原料, 经手性液相分离等8步反应合成了维纳卡兰的路线. 首先对(R)-3-羟基吡咯烷(3)进行选择性保护和脱保护得(R)-3-苄氧基吡咯烷(4);再以水为溶剂, 与环氧环己烷(5)发生反式加成开环反应,得到近似 1∶1 的混旋体 2-[(R)-3-(苄氧基)吡咯烷基]环己醇(2); 2 的羟基经活化试剂甲磺酰氯活化后,接着以 DME 为溶剂, 与 3,4-二甲氧基苯乙醇(6)的钠盐形式在回流下进行对接,反应 68 h后得醚化产物(7), 最后经手性制备液相的分离,继而苄基经钯碳催化加氢脱除,得目标产物维纳卡兰 1 和异构体 1 。维纳卡兰的光学纯度为 98.5%, 总收率为 15% (Scheme 2). 通过手性制备液相分离在工艺的最后一步解决了产品的手性问题, 而异构体 1不能有效的回收利用, 该工艺路