第十九章 药物的新剂型（第3节靶向制剂）.pptVIP

第十九章 药物的新剂型 第三节 靶 向 制 剂 一、概述 靶向制剂，是一类利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞的靶向给药新剂型的统称。 （一）靶向制剂的分类 ①按给药途径分为注射用靶向制剂和非注射用靶向制剂两大类； ②按分布水平可分为一级(器官)靶向、二级(组织)靶向、三级(细胞)靶向和四级(亚细胞、分子)靶向； ③按载体材料组成、粒径大小、形态特征和靶向原理而分为微球，纳米球、脂质体、乳剂、复乳、大分子药物载体、前体药物等； ④按靶向制剂所具有的功能可分为单功能靶向制剂、双功能靶向制剂和多功能靶向制剂； ⑤按靶向性原动力可分为被动靶向、主动靶向和物理靶向等。 （二）靶向制剂的质量要求 对于注射用靶向制剂而言，其质量首先应符合一般注射剂的质量要求，如无菌、无热原、无过敏性物质、无降压物质等；其次，载体中药物的突释效应低，载体应符合具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解(少数也有不可降解，如乙基纤维素EC) 三项基本要求。除此而外，根据不同的给药方式，对粒度的要求亦不同，如肺部靶向载体的粒径应大些 。 （三）靶向制剂的研究进展 （四）靶向性评价 1.相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 二、被动靶向制剂 被动靶向制剂(passive targeted preparation)是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。 狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。 （一）脂质体和类脂质体 1.脂质体 脂质体靶向性主要通过①巨噬细胞吞噬；②血流动力学；③病变组织对脂质体的亲和性；④病变组织的通透性等机理实现。 （1）通过巨噬细胞的吞噬而靶向 ①.激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。 ②载药脂质体被吞噬，而靶向释药。 （2）利用血流动力学靶向释药： 脂质体在流经血栓部位时，相对于流经其他非血栓部位时所受的压力不同，从而使包入脂质体内部的物质优先释放出来，集中在血凝块周围，形成局部高浓度。 （3）缺血心肌的靶向 正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式作用，即融合(fusion)、内吞(endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂分子交换(exchange)，而缺氧改变了心肌细胞对脂质体的摄取方式，并增加其摄取能力。缺血心肌组织对脂质体，尤其对带正电荷脂质体的摄取显著增加，其摄取量按序为：缺血-再灌注区梗塞边缘区非缺血区梗死区。 （4）利用病变组织的通透性： 肿瘤组织和炎症组织的通透性均较正常组织的通透性高，脂质体可以穿过血管内皮间隙而靶向病变组织。提高脂质体的体内循环稳定性，则有可能提高其靶向性。提高脂质体的体内稳定性有多种途径，如增加双分子层膜中胆固醇比例、减小粒径和进行表面修饰等。 2.类脂质体 (niosomes) 类脂质体是由非离子表面活性剂与(或不与)胆固醇及其他物质构成的具有双分子层结构的单室或多室囊泡，作为药物载体，在许多方面与脂质体相似， （二）纳米球、纳米囊[15-18] 纳米球(囊)系大小为10～1000nm，活性成分溶解、夹嵌、包裹在其中和/或吸附与连接其上的固态胶体颗粒。根据构建颗粒的骨架是连续的实体还是壳状壁膜，可将其分为纳米球(nanospheres)和纳米囊(nanocapsules)。作为靶向制剂的纳米球(囊)具有如下特点：①提高对肿瘤细胞的选择性；②降低对正常组织，如心肌的毒性；③防止药物在转运过程中过早失活；④在靶部位缓释；⑤改进给药方案，降低剂量，缩短给药时间，减少给药次数。 （三）微球与微囊 作为靶向制剂的微球(microsphere) 与微囊(microcapsule) ，其粒径相似，一般控制在1～250μm之间，但结构上略有差异。微球系一微小球状实体，为基质型骨架微粒；而微囊属薄壳型微粒制剂。制备微球(囊)的材料有生物可降解物质和生物不可降解物质两大类。作为靶向制剂的材料，应首选生物可降解物质，如蛋白类(明胶、白蛋白) 、糖类(淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成聚合物类(聚乳酸等