细胞增殖和凋亡异常与疾病__培训课件.pptVIP

1.死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathway） ■死亡受体 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 ■通路 细胞凋亡异常 FASL FADD Pro-caspase-8 Caspase-8 Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡 生长因子、信号、Fas抗体 FAS FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）。 DED DED DD caspase-10 细胞凋亡异常 c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Apaf-1活化 Cyt.c 2．线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathway） Ca2+ NO 缺血 缺氧 活性氧 PPT开放 Cyt.c + Pro-caspase-9 Caspase-9 dATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c CARD apoptosome 细胞凋亡异常 AIF Cyt-c释放 Pro-Caspase-3 凋亡 Caspase-3 Pro-caspase-2 caspase-2 Pro-caspase-6 Caspase-6 Pro-caspase-7 caspase-7 Pro-caspase-9 ICAD （抑制性 CAD） CAD（ caspase活化DNA酶） CAD进入细胞核内降解DNA 细胞凋亡 剪切细胞内结构蛋白 caspase-9 3．Activation of caspase-3（共同通路） Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡异常 ?细胞凋亡的基因调控 表 细胞凋亡的调控基因 功能 基因 抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等 促凋亡基因 P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、 Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等 双向调控基因 c-myc、Belx 细胞凋亡异常 ■ Bcl-2（Bcl-XL）直接抗氧化 ■ Bcl-2抑制线粒体释放促凋亡蛋白质如细胞色素C和凋亡诱导因子（ALF） ■ Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化 1．Bcl-2基因家族（Bcl-2 Family regulating functions） 抗凋亡 细胞凋亡异常 ■ Bcl-2抑制促凋亡性调节蛋白Bax和Bak的细胞毒作用 ■ 维持细胞钙稳态 Bcl-2 Caspase抑制剂 CARD PPT开放 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Cyt.c ATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c Apaf-1活化 Cyt.c + Pro-caspase-9 apoptosome AIF Caspase-9 Pro-Caspase-3 Caspase-3 凋亡 caspase-independent apoptosis 【促凋亡机制】 ■ P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达。 ■ P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。 ■ P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表 达，并触发细胞色素C释放和caspase活化。 ■ P53诱导死亡受体Fas表达。 ■ P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。 2．p53基因（诱导细胞凋亡） 分子警察 细胞凋亡异常 3.C-myc基因 双向调节作用 表： 与细胞凋亡异常相关的疾病 凋亡不足 凋亡过度 肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常 气管-食管瘘、房（室）间隙缺 、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前