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中医临床研究方案设计优化的常见问题与对策 nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;nbsp; 作者：梁伟雄 王奇 温泽淮 许卫华 郭新峰 朱泉 nbsp; 【摘要】nbsp; 将近年来参与十一五国家重大项目部分课题方案的优化工作中所碰到的中医临床试验设计亟需关注的关键问题，归纳为对照设置不合理、结局指标选择不适当、样本含量估算不准确、质量控制措施不完善等，并对相关案例做出了分析，同时结合中医药的具体特点提出了相应的解决方法。认为中医药课题在方案设计时应遵循临床研究的一般原则，提高课题临床研究设计的严谨性和科学性，以降低和避免出现因设计缺陷导致课题临床研究失败的风险。 【关键词】nbsp; 临床对照试验； 结局指标； 样本； 质量控制 nbsp;nbsp;nbsp; 临床研究方案是提高科研结果真实性的关键。根据不同的研究目的，应确定适当的临床研究设计原则和相应的研究类型，选择恰当的研究对象和合理的统计分析方法。不论临床研究是探索病因、疾病分布规律，或者探讨各种诊断、防治措施的价值，都需要有正确的设计方案。近年来，笔者参与了十一五国家科技支撑计划重大疑难疾病中医防治研究重大项目部分课题研究方案的优化工作, 这些课题研究所涉及的适应症比较广泛，包括糖尿病合并症、子宫内膜异位症、慢性阻塞性肺疾病等。在对这些研究方案进行优化的过程中，发现了一些普遍性的问题。为进一步完善临床方案的设计，使临床研究课题最终能够提供更加科学、可靠的研究数据,现对方案优化过程中发现的临床研究设计中存在若干共性的关键问题归纳分析如下。 nbsp;nbsp;nbsp; 1nbsp;nbsp; 对照设置不合理 nbsp;nbsp;nbsp; 1.1nbsp;nbsp; 对照医院选择不合理nbsp; 正确设置对照组是试验设计的一个核心问题。在验证性研究中通常需要设立对照组，有了对照才能进行比较。对照的作用在于用对比鉴别的方法来研究处理因素的效应，它可以减少或防止偏倚和机遇产生的误差对试验结果的影响。同时必须强调，试验组与对照组之间的均衡性是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不均衡，就失去了对照的意义。对于临床试验数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。如有关治疗子宫内膜异位症的课题方案，其研究目的是为提供优于西医治疗效果的中医辨证施治方法，在设计时考虑在西医院辨证使用中药有一定难度，拟以中医院中采用辨证施治中药治疗者作为试验组，另选西医院使用西药内美通者作为对照组。在方案优化过程中发现，参加该研究的单位较多，既有三级甲等医院，也有一些基层医院，中医院和西医院的诊疗水平和治疗技术有较大的差别。由于没有办法保证中医院和西医院的诊疗水平和治疗技术相对均衡，这样对照组设置实际上是不合理的，其结果必然导致组间的非处理因素不均衡，最终直接影响研究结论的真实性。解决的办法是课题组长单位重新选择协作单位，要求在同一个医院同时进行治疗组和对照组的观察，尽量保证组间的均衡性。 nbsp;nbsp;nbsp; 1.2nbsp; 对照药物选择不合理nbsp; 在临床试验中，选择安慰剂或阳性药作为对照，应根据临床试验目的、目标适应症人群 、临床研究阶段的要求等而有所不同。在国内临床研究中，阳性药对照是最为普遍应用的一种,究其原因，研究单位的最常见的解释是出于伦理考虑［1-2］。选择阳性药作为对照组，需注意所选阳性药应为国家批准上市的药物，其说明书适应症一般应与研究药物拟定适应症一致。而且阳性药的疗效必须是经过充分的临床试验已证明的，因此应尽可能选择近年来批准的上市药物。选择阳性药作为对照的临床研究，可以是优效性设计，也可以是非劣效性设计，国家科技支撑计划课题基本采用优效性设计。在方案优化过程中发现不少课题选择阳性药作为对照时存在一些问题。如有关采用调补肺肾法治疗慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）稳定期的课题，方案设计时采用阳性药物对照，其阳性药物选择早在20世纪70年代的一个中成药作为对照药；又如治疗湿性老年黄斑变性的中医药研究课题，原方案选择的阳性药物是国外刚开始使用而国内尚未上市的化学药物。根据相关原则和实际情况，对采用调补肺肾法治疗慢阻肺稳定期的课题优化时建议考虑以安慰剂作为对照。因为对于治疗慢性病的药物，在周期相对短的研究中，即使市场存在确切疗效的药物，但如果从科学性考虑认为有必要采用安慰剂作为对照，且采用后不会导致延迟危害的情况，故安慰剂对照是可行的。安慰剂对照能明确研究药物的绝对疗效，具有较高的效率，与阳性药物对照研究相比，所需要的患者样本数较小。选用安慰剂可以减少来自受试者和临床研究人员所带来的偏倚，