PostEASD胰岛B细胞新进展李全忠教授.pptx

追本求源：胰岛的纵横探索之旅与肠促胰素的应用展望EASD热点速递——胰岛篇李全忠河南省人民医院49届EASD关于胰岛的内容概述总共21个章节，215个话题主要内容胰岛：不仅仅是各部分的总和？第7届Albert Renold奖得主：英国Patrik Rorsman教授人类和啮齿类动物胰岛素分泌存在明显差异双相胰岛素分泌的电生理机制GLP-1刺激胰岛素分泌机制α、β、δ细胞相互调节Pro. Patrik Rorsman牛津大学30年来的电生理工作总结电压（mV）≠5秒电压门控Ca2+（和Na + ）通道1电压门控Ca2+通道（Na +通道失活）2啮齿类胰岛素分泌与人类存在差异，啮齿类模型为人类糖尿病研究提供参考，但必须认识到局限性延迟K +通道（Kv）的修正3Ca2+通道的失活4Kv通道的循环关闭和Ca2+通道的再活化5Kslow通道（SK通道和KATP通道）的激活6小鼠和人类胰岛葡萄糖所诱导的胰岛素分泌不同人类小鼠胰岛素分泌（ng/胰岛/h）葡萄糖（mM）葡萄糖（mM）非空腹血糖小鼠为8mM，人类约4mM为什么人类胰岛葡萄糖诱导胰岛素分泌的阈值更低？更少的KATP通道活性，致使细胞部分去极化电压门控T型Ca2+通道和Na+通道在更多的负电压下激活或提供更大的去极化推动力，致使阈值降低为什么血糖刺激的胰岛素分泌是双相的？15 mM 血糖可能一：胰岛素囊泡池不同释放模式血糖RP高糖钳夹胰岛素分泌第2时相第1时相非糖尿病RRP每个β细胞的胰岛素释放血浆胰岛素（mU/ml）移动膜电位(mV)早期T2DM时间(min)RRP:预释放囊泡池；RP：储备池时间(分钟)静脉注射葡萄糖后的时间（min）可能二：由于动作电位振幅减少Hosker et al. Metabolism.1986GLP-1调控的葡萄糖刺激的胰岛素分泌6 mM葡萄糖1 pM GLP-16 mM 葡萄糖胰岛素分泌（t=1.0）胰岛素水平（pg/胰岛/h）***循环水平的GLP-1足够刺激β细胞分泌胰岛素神经机制不是必须的去神经可能不会影响肠促胰素效应(胰腺移植后功能完整)-1GLP-1(7-36) (pM)添加GLP-1后的时间（分钟）分离的人类胰岛经灌注的小鼠胰腺GLP-1刺激胰岛素分泌的细胞机制GSIS，葡萄糖刺激的胰岛素分泌Physiol Rev. 2007; 87: 1409–1439人类β细胞超微结构和胰岛素分泌率4囊泡/β细胞/min人类β细胞超微结构胰岛素分泌率(pmol/min)1囊泡/min0.2囊泡/minPM时间(min)囊泡胰岛素含量：1.6 amol, 200 β细胞/胰岛，106胰岛/胰腺10,000个SG/β细胞~700个泊靠的SG定量思考：每个β细胞每天使用的总囊泡数基础状态：0.2*60*20=240进餐时：4*80=320(3餐+1点心)总量：560囊泡/β细胞泊靠的囊泡池(~700/β细胞)足够提供全天所需胰岛素总胰岛素日需求量：5%β细胞囊泡含量β细胞数量减少30-40%可能不会明显影响胰岛素供应L Eliasson/A ClarkDiabetes.2003; 52:2461-74.SG：分泌囊泡；PM：细胞膜T2DM的葡萄糖刺激的胰岛素分泌降低，β细胞电活动减少非糖尿病高糖钳夹膜电位(mV)非糖尿病第2时相第1时相动作电位频率减少可以解释第2时相缺失血浆胰岛素（mU/ml）T2DM早期T2DM对血糖迟钝的电信号应答可以解释第1时相缺失膜电位(mV)静脉注射葡萄糖后的时间（min）Bhastory ＆ M Shigeto葡萄糖诱导的抑制胰高糖素分泌的作用并非由胰岛素所介导[葡萄糖]（mM）胰岛素水平（ng/分钟）胰高糖素的分泌（pg/分钟）经灌注的小鼠胰腺（NJ Rorsman）胰腺α细胞具有内在的葡萄糖敏感性(由KATP通道关闭介导，如同β细胞)旁分泌调节可能一直存在 (但仅发生在与刺激胰岛素或生长抑素分泌相关的生理状态下)时间（分钟）胰岛素对胰高糖素分泌的抑制作用是由生长抑素介导？生长抑素水平（fmol/胰岛/h）胰高糖素水平（pg/胰岛/h）人类胰岛**葡萄糖（mM）11葡萄糖（mM）11100胰岛素（nM）胰岛素（nM）--100旁分泌调节胰高糖素分泌的更新模型？外源性胰岛素++β-细胞δ-细胞内源性胰岛素？－生长抑素α-细胞50% β细胞；40%α细胞；10%δ细胞2型糖尿病特征：基础胰岛素分泌增加，引起生长抑素高分泌？从而抑制胰高糖素分泌？不同类型细胞常并列存在，从而易化了细胞之间的相互作用胰高糖素主要内容糖尿病的核心问题：β细胞第48届Minkowski奖得主： Miriam.Cnop 教授2型糖尿病的核心：β细胞功能障碍和凋亡表观遗传学调节障碍在2型糖尿病发病中扮演重要角色游离脂肪酸诱导的内质网应激是造成β细胞功能衰竭