第四杀虫药剂的毒理机制.pptVIP

* OUTSIDE II III IV I INSIDE NH2 COOH 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Mechanisms of cross resistance between DDT and Pyrs Presence of M918 correlates with sensitivity kdr L1014F (leucine to phenylalanine) super-kdr L1014F and M918T (methionine to threonine) * 钠通道上的药剂结合位点及其生理功能 位点 神经毒素 生理功能 1 河豚毒素（Tetrodotoxin， TTX） 抑制离子运输 蛤蚌毒素（Saxitoxin，STX） 芋螺毒素（?-Conotoxin） 2 藜芦碱（Veratridine，VTD） 引起持续活化 树蛙毒素（Batrachotoxin，BTX） 乌头碱（Aconitine,ACN） 木藜芦毒素（Grayanotoxin，GTX） 两栖动物毒素 （Pumiliotoxin-B） N-Alkylamides 3 ?-蝎毒（?-Scorpion toxins） 延缓失活 海葵毒素（Sea anemone toxin,ATX） 4 ?-蝎毒（?-Scorpion toxins） 加强活化 5 双鞭甲藻毒素（Brevetoxin， BvTX） 持续活化 雪卡毒素（Ciguatoxin， CTX） 6 拟除虫菊酯、DDT 延缓失活 7 吡唑啉 Pyrazolines 抑制离子运输 Soderlund，2005 * 拟除虫菊酯的其它作用 高浓度拟除虫菊酯直接作用于肌肉 对GABA受体的作用（Type II) 对乙酰胆碱受体作用 抑制钠钾离子ATP酶 * DDT和拟除虫菊酯引起的重复后放比较 DDT 菊酯 重复后放时间 较短 较长 频率 　　　 低 高 肌肉收缩间隔 大 小 连串动作电位时间 短 长 肌肉收缩阻断时间 大于40min 约10min * DDT和拟除虫菊酯的共性 影响神经膜对钠离子的通透性 其毒性具有负温度系数(Type I) 抑制各种ATP酶 Kdr (knock down resistance)基因引起DDT和拟除虫菊酯的交互抗性 * 神经毒素问题 酪氨酸 DDT或溴氰菊酯 诱导酪氨酸脱羧酶 对羟基扁桃酸（无毒） 章鱼胺 （章鱼胺受体） cAMP增加 酪胺-羟基化酶 酪胺 单胺氧化酶 杀虫脒类药剂 * 因此，DDT和拟除虫菊酯的毒理作用大致可分为两部分：一部分是杀虫药剂本身引起的前期的主要中毒症状，一部分是则是由于诱导产生的神经毒素的增加，引起后期的麻痹和死亡。 * 噁二嗪类(oxadiazine)杀虫剂是美国杜邦 (DuPont)公司上世纪末开发的新型钠通道阻断型杀虫剂。代表品种是茚虫威Indoxacarb。 茚虫威具有结构新，作用机理独特，用量低的特点，对几乎所有鳞翅目害虫都有效，而对人类、环境、作物和非靶标生物安全。 3. 噁二嗪类杀虫剂的毒理机制 茚虫威 * 茚虫威的主要作用机制 茚虫威在昆虫体内可迅速水解代谢为DCJW。对于大部分鳞翅类幼虫，在给药不到4h就能将90％的茚虫威转化为DCJW。 DCJW能够抑制昆虫神经细胞的电压门控钠通道，使其长期处于失活状态，从而阻断神经冲动传递，最后导致麻痹和死亡。 H DCJW Indoxacarb * 10uM茚虫威可彻底抑制蜚蠊神经元中GABA诱导的氯离子流。 对nAChRs也有一定程度的抑制作用。 茚虫威的其他作用机制 * 茚虫威和DCJW 对哺乳动物的作用与对昆虫的作用机制不同。茚虫威和DCJW 均可阻断哺乳动物钠通道，但对于昆虫钠通道，只有DCJW 才能有效阻断。 对昆虫而言，DCJW在纳摩尔浓度(nmol/L) 就能产生阻断作用，但对于哺乳动物(如小鼠)，则需达到微摩尔浓度(?mol/L)。 茚虫威的选择作用 * 第四章 杀虫药剂的毒理机制 一. 与神经毒剂有关的昆虫神经生理 二. 作用于钠离子通道的杀虫药剂 三. 作用于氯离子通道的杀虫药剂 四. 作用于乙酰胆碱酯酶的杀虫药剂 五. 与乙酰胆碱受体结合的药剂 六. 作用于章鱼胺受体的杀虫药剂 七. 呼吸生理与呼吸毒剂 八. 昆虫生长调节剂 九. Bt毒素的作用机制 * 昆虫体内的氯离子通道 昆虫体内作为杀虫药剂靶标的氯离子通道主要有GABA受体和L-谷氨酸盐受体。 GABA Receptor是分布于中枢神经系统和外周神经系统，主要调节抑制性突触传递。 L-glutamate是兴奋性神经递质。谷氨酸盐门控氯离子通道L-glutamate-gated