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化学药物稳定性研究的技术要求 ---李 眉 药品的稳定性是指原料药及制剂在其全部储藏及使用期间, 其物理、化学、生物学和微生物学的特性在规定限度范围内所能保持的程度。 稳定性是药物的基本属性。 主要内容 (一) 稳定性研究目的及意义; (二) 稳定性研究的基本内容和特点; (三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价; (六) 常见问题分析 (一) 稳定性研究目的及意义 通过对药品在不同条件(如温度、湿度、光线、氧化等)下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究,为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。 (二)稳定性研究的基本内容和特点 稳定性研究通过一系列的试验,从不同层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定性。 影响因素试验 加速试验 长期留样试验 三种试验的比较 1. 影响因素试验 新药: 原料药和制剂均应进行该项试验,制剂的稳定性试验可以在处方筛选和工艺设计过程中进行; 仿制药: 鼓励研发企业进行制剂的影响因素考察; (1) 影响因素试验的作用 a. 了解药物固有的稳定性 原料药--- 了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息 制剂--- 了解原料药作成制剂后的稳定性 b. 为处方工艺的筛选提供依据,验证处方组成的合理性,生产工艺的可行性和稳定性 c. 选择合理的包装材料和容器,确定初步的贮藏条件 d. 为加速试验和长期试验条件的确定提供依据 e. 了解药物可能的降解途径和降解产物,为分析方法的选择提供依据 (2) 试验的一般要求 典型的影响因素试验: 光照高温高湿其它:冻融试验、低温试验、氧化、pH影响等。 原料药: 将一批供试品置适宜的开口容器中(量瓶或培养皿), 摊成≤5mm厚的薄层, 疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层, 进行试验。 制剂: 将供试品, 如片剂、胶囊剂、注射剂(注射用无菌粉末如为西林瓶装,不能打开瓶盖,以保持严封的完整性), 除去外包装, 置适宜的开口容器中进行。 光照试验 供试品放在装有日光灯的光照箱内, 于照度 4500lux±500lux下放置10天,于 第5天和第10 天取样。 ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr, 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 高温试验 60℃下放置10天,于第5天和第10天取样,检测评价指标。 若供试品有明显变化(如含量下降5%),则在40℃下同法进行试验。若60℃无明显变化,不再进行40℃试验。 ICH规定的试验温度为: 高于加速试验温度10℃,如50℃、60℃进行。 高湿试验 在25℃、90%±5%RH下放置10天,于第5天和第10天取样,指标可包括吸湿增重项。 若吸湿增重5%以上,则在25℃、75±5%以下,同法进行试验;若吸湿增重5%以下, 且其他考察项目符合要求,则不再进行此项试验。 ICH规定的试验湿度为: 高于加速试验75%RH的湿度进行。 热循环(冻融)试验 对于一些特殊的药品,如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品,还需要通过热循环试验来验证其运输或使用过程中的稳定性。 如:凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注射剂等。 美FDA关于“稳定性指导原则草案”(1998年6月发表) 对于易发生物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实验来验证其运输或使用过程中的稳定性。作为影响因素实验的一部分,应模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条件下,循环考察上市包装的药品的稳定性。 具体方法如下: a. 对于温度变化范围在冰点以上的药品,热循环实验应包括三次循环,每次循环应在2~8℃两天,然后在40℃加速
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