化学制药工艺学课件--第10章芦氟沙星的生产工艺原理.pptVIP

化学制药工艺 （2）工艺过程及流程 （3）反应条件及影响因素 ① 为何要严格控制重氮化反应的温度？ ② 10-39的热分解为什么在无水条件下进行？ ③ 为何10-39的热分解反应加热速度不能太快？ 2、2,3,4-三氟硝基苯的制备 讨论：如何解释上述反应机理？？ （2）工艺流程及过程 （3）反应条件及影响因素 ① 硝化反应的温度为何控制在90度？温度超过90度会造成什么结果？ ② 氟化反应中为何使用DMSO作为溶剂，为何不使用DMF？ ③ 氟化反应为何在无水条件下进行？？ ④ 反应过程中可能会产生哪些副产物？？ 二、原甲酸三已酯的制备 2、反应条件及影响因素 （1）配料比：氯仿：乙醇钠1:3，为什么？？ （2）反应液pH如何控制？？ （3）氯仿中含有水或者乙醇钠中含有游离碱，会造成什么影响？ （4）加料方式对收率的影响？？ 三、丙二酸二乙酯的制备 2、反应条件及影响因素 （1）反应中要严格控制碳酸钠的滴加速度，为什么？？ （2）反应中逸出的废气如何处理？？ 四、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的制备 1、工艺原理 讨论：反应机理是怎样的？？ 2、反应条件及影响因素 参加反应的各物质均易水解，必须严格控制水分，所用设备干燥。 学习内容 概述 1 256 合成路线及其选择 2 258-262 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程 3 263-270 芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高 4 271-279 第四节 芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高 一、3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯的制备 1、工艺原理 2、反应条件及影响因素 反应中的配料比如何控制？？可能会出现哪些副产物？？ 3、工艺流程及过程 二、3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基苯胺的制备 1、工艺原理 90%以上 用铁粉和氯化铵还原时，反应2h即可完成。 2、反应条件及影响因素 （1）10-30中硝基还原的难易如何 ？？ （2）工业生产中一般以60-100目的铁粉为宜，为什么？？ （3）还原反应开始前如何活化铁粉？？ （4）铁粉的密度较大，极容易沉降，为了控制还原反应 在铁粉的表面上顺利进行，如何进行控制？？ 三、7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪的制备 2、反应条件及影响因素 该反应为何要在强碱NaOH条件下进行？？ 四、10-31的制备 反应机理 类似于迈克尔加成 2、反应条件及影响因素 反应为何要在无水、高温条件下进行？？ 五、10-47的制备 2、反应条件及影响因素 反应中HBF4为什么要过量？？反应温度不能太高？？ 六、芦氟沙星的制备 1、工艺原理 产品含量达到98.5%以上 2、反应条件及影响因素 反应中可能的副产物有哪些？怎样防止它们的产生？？ 七、进一步提高芦氟沙星的产品质量 氯芦沙星（10-44） Thank You！ * * 第十章 芦氟沙星的生产工艺原理 学习内容 概述 1 256 合成路线及其选择 2 258-262 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程 3 263-270 4 271-279 芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高 第一节 概 述 一、芦氟沙星的简介 芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。 二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制 抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核）,军团菌等 作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合 药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便，口服生物利用 度高 三、喹诺酮类药物的发展历史 1、作用G-：吡咯酸为代表 作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系 2）作用G+：吡哌酸 泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用 属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构 1974年上市（抗菌谱有所扩大） 3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强 用于G-引起的全身系统感染 属三代类代表，为喹啉羧酸类结构 80年代上市（抗菌谱扩大，对G+、G- ） 学习内容 概述 1 256 合成路线及其选择 2 258-262 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程 3 263-270 4 271-279 芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高 第二节 合成路线及其选择 合成线路分析： 一、合成路线1 （一）卤代苯并噻嗪的合成 1、3-氯-4-氟苯胺为原料 反应机理分析1 反应机理2： NaOH水解： 路线评价 此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在， 使分离纯化十分困难，且收率低。 2、以2,3,4-三氯硝基苯为原