【2017年整理】NF-kb信号通路.docVIP

PAGE 5PAGE 11NF-KB与微循环障碍 核因子－KB（nuclear factor-kappa B,NF-KB)蛋白家族是一种多效性的转录因子，可以与多种基启动子部位的KB位点发生特异性的结合从而促进其转录表达。其受氧化应激、细菌脂多糖，细胞因子等多种刺激而活化后，能调控前炎症性细胞因子、细胞表面受体、转录因子、粘附分子等的生成。而这些刺激因素及其调控的因子与微循环障碍的发生、发展均有着密切的关系。本文就NF-KB的组成结构，活化调节及与微循环障碍的关系等方面做一综述，以期从一新的角度阐述微循环障碍发生的机制及改善的途径。1.NF-KB的概述1.1 NF-KB/Rel蛋白家族及结构 1986年，Sen 等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，称之为NF-KB。 随后大量的研究又陆续发现了NF-KB家族的其它成员，其构成亚基分别是NF-KB1 (P50)、NF-KB2(P52)、P65（RelA）、c-Rel（Rel)、RelB等，因这些亚基的N-末端均崐有约300个氨基酸残基的Rel同源区（rel homology domain ,RHD)，故统称为NF-KB/Rel蛋白家族。其RHD内含DNA结合区，二聚体化区和核定位序列，分别具有与DNA KB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-KB抑制蛋白（IKB）家族成员相互作用并携带核定位信号（NLS），参与活化的NF-KB由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。 又根据结构、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分为两类。一类为P50(NF-KB1）和P52(NF-KB2），分别由含有C-末端锚蛋白重复序列（ahkrin repeat motif）的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。该类蛋白含有RHD，但缺乏转录活性区，无独立激活基因转录的功能。另一类为p65(RelA)，Rel（c-Rel),Rel B和果蝇的dorsal、Dif和Relish,它们没有前体，除N端的RHD外，其C-端有一个或多个转录活性区，具有直接作用转录设备而激活基因转录的功能。 Rel蛋白成员间可形成多种形式的同源或异源二聚体，如p50/RelA、p50/p50、RelA/Rel等，但并不是都可构成二聚体，如RelB只能与p50或p52二聚体化，而不能构成同源二聚体。 Rel间的二聚化作用是其与DNA结合的特性所决定的，因为KB位点为二元对称结构，二聚体中的每一成员只与半个识别序列发生作用。而且不同的NF-KB/Rel蛋白二聚体具有不同的结合序列（KB位点），因而具有各自的特性。如NF-KB的KB序列为十聚体的5－GGGRNNYYCC-3，而p65/c-Rel二聚体的KB序列为十聚体的5-HGGARNYYCC-3,(H代表A,C或T,R代表嘌呤，Y代表嘧啶）。这样保证了NF-KB/Rel家族对基因调控的特异性，这种特异性还与细胞类型、亚细胞结构定位、相互作用的IKB类型及激活的方式等有关。通常所指的NF-KB的组成为p50/p65异源二聚体，其几乎存在于体内所有细胞，且含量常常最高。除RHD外，其组分p50有很少其它序列，而P65则有250个氨基酸残基的C－未端，内含2-3个独立的转录活性区，有增强靶基因转录激活的作用，而且p65的另一个重要功能是与IKB成员直接偶然。 其他的同源或异源二聚体的核因子－KB在体内含量极少，但可能对某些特定的启动子有独特和重要的作用。Lehming等报道存在于淋巴细胞中p50同源二聚体能以结构型与DNA链KB序列结合，对转录起抑制作用。讫今为止的体内外实验发现NF-KB/Rel蛋白复合物大多以这样有二种类型存在于胞浆中：同源或异源二聚体与IKB蛋白家族构成的三聚体；Rel蛋白（如p65）与未裂解的前体（如p105）组成的二聚体。信号转导可诱导IKB和p105磷酸化而降解，从而使NF-KB活化再由胞浆转核而发挥效应。 1.2 IBK家族 IKB蛋白家族成员有IKBα(MAD-3,pp40)、IKBβ、IKBγ/p105、IKBδ/p100、IKBε、Bcl-3以及果蝇属的Cactus等。其家族结构特点是均有多个约33个氨基酸的重复序列，称为崐SWI6/锚蛋白重复序列，主要参与与Rel蛋白的RHD相互作用。IKB蛋白主要有以下三个部分构成：1.与蛋白降解有关的N-末端区；2.能与NF-KB相互作用的内部区（区内含有锚蛋白重复序列）；3.称为PEST的C－端区，主要参与“囚禁”NF-KB在细胞浆中。1.2.1 IKBα，IKBβ 主要