【2017年整理】代谢与肿瘤的关系.docxVIP

丙酮酸脱氢酶与肿瘤的防治正常细胞的能量代谢特点是使用葡萄糖在线粒体内进行氧化磷酸化( OXPHOS)，这种代谢方式既经济，效率也高。肿瘤细胞能量代谢的特点表现在活跃地摄取葡萄糖，进行有氧糖酵解。这种看上去很不经济的能量供给方式对肿瘤细胞却是必需的，它既为肿瘤细胞的不断生长提供能量，也为它们提供了生物合成的原料。肿瘤细胞这种能量代谢方式早在20 世纪 20 年代就被德国科学家Otto Warburg观察到，基于这一发现，Warburg提出假设:肿瘤细胞有氧糖酵解的产生反映了线粒体呼吸链的破坏，而且，糖代谢的异常可视为肿瘤发生的始动因素。大多数体内肿瘤细胞及体外的转化细胞，在氧气充足的情况下，依然呈现葡萄糖高摄取率，增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象则是普遍存在，并被称之为Warburg Effect[1]。而在正常细胞中，ATP的产生主要是通过OXPHOS，丙酮酸脱氢酶是连接糖酵解和Krebs的纽带，作为细胞进入三羧酸循环的关键限速酶，在调节糖酵解和糖氧化磷酸化中起重要作用。因此，丙酮酸脱氢酶的活性可能与肿瘤的发生和发展有关系。1、丙酮酸脱氢酶的简介丙酮酸脱氢酶（PDH），是由丙酮酸脱氢酶 E1α亚单位（PDHA1）和E1β亚单位（PDHB）基因编码的α和β亚基组成的结合硫胺素焦磷酸盐（TPP）的异四聚体[2]。Koike等[3]首先克隆和测序了编码人类PDHE1α和E1β亚单位的cDNA序列。PDHA1的基因组DNA全长15.92kB，含有11个外显子，位于X染色体短臂上（Xp22.1~22.2）。其中含有保守的硫辛酸焦磷酸盐结合区，位于外显子6的编码195氨基酸残基和外显子7的编码255氨基酸残基之间。此外，在4号染色体上有一段与PDHA1同源的无内含子的序列，主要在睾丸组织表达。PDHB基因位于3p13~q23，全长1.5kB，含有10个外显子。在线粒体中，丙酮酸脱氢酶并不是单独存在的，而是以丙酮酸脱氢酶复合体的形式存在。丙酸酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex， PDHc）是定位在线粒体中的多酶复合物， PDHc包含3个催化酶和2个调节酶，以及3个辅因子和1个结合蛋白。催化酶分别是丙酮酸脱氢酶（E1）、二氢硫辛酰胺转乙酰酶E2和二氢硫辛酸脱氢酶E3。E3不是PDHc特定的，但是被其他两个丙酮酸脱氢酶复合物组份共享，从而E3活性不足通常有超越预期分离的丙酮酸脱氢酶复合体缺乏的后果。丙酮酸脱氢酶复合体的所有蛋白均是核编码的。高等生物中丙酮酸脱氢酶复合体的快速调节主要是由PDH激酶（PDK）和磷酸酶(PDP）介导E1α亚基可逆性磷酸化实现的，丙酮酸脱氢酶E1α亚基存在三个磷酸化位点。而细菌的PDHc活性主要是通过别构效应来调节，PDHc缺陷导致代谢障碍， 组织受损[4]。2、丙酮酸脱氢酶复合体的功能PDHc是一组限速酶， 催化丙酮酸不可逆氧化脱羧转化成乙酰辅酶A，同时将NAD+还原为NADH，使糖的有氧氧化与三羧酸循环和氧化磷酸化连接起来， 在细胞线粒体呼吸链能量代谢中起着重要的作用。丙酮酸脱氢酶复合体广泛存在于微生物、哺乳动物及高等植物中，该复合体在有线粒体的任何生物细胞中的能量产出方面都非常重要，PDHc缺陷将导致一系列复杂的病理生理变化。3、肿瘤组织中丙酮酸脱氢酶的作用温伯格效应是肿瘤细胞能量代谢的一个特征，形成了肿瘤细胞依赖细胞质糖酵解生成ATP代替了线粒体氧化磷酸化的作用。虽然糖酵解是一种产能效率较低的过程，但对于肿瘤细胞来说却是一个有益的权衡，可能是肿瘤细胞对化疗和放射治疗抵抗的基础；同时使肿瘤细胞突变率增加，从而使肿瘤细胞的侵袭和转移能力也增强[5]。肿瘤细胞偏向于糖酵解获取能量，部分是由于肿瘤细胞中PDK活性上调而抑制了PDH的活性。研究显示通过二氯乙酸（DCA）靶向抑制PDK促进了肿瘤细胞的代谢形式由糖酵解转化为氧化磷酸化并且抑制了肿瘤的生长。这一发现显示PDK/PDH轴可能对肿瘤细胞的代谢生长起一定的作用[6]。另一研究显示与癌旁组织相比，PDK3在结肠癌组织中的表达极大的增加，且PDK3的表达与缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达呈正相关，其表达水平的高低与肿瘤的严重性和无疾病进展生存具有相关性。同时体外研究发现，结肠癌细胞系PDK3的表达是由HIF-1α控制且对缺氧诱导细胞耐药起到一定作用，这也解释了为什么PDK3过表达的患者容易出现治疗失败。而下调PDK3的表达减低了细胞在缺氧条件下的生存率并且减弱了缺氧诱导的乳酸产生和药物耐药[7]。这均说明了在肿瘤组织及细胞中丙酮酸脱氢酶激酶活性增高或降低与肿瘤的恶性表型具有一定的相关性。另一项研究也提示缺氧调节的PDK3的过表达极大抑制了细胞的凋亡并增加了对顺铂或紫杉醇的耐药。而敲除PDK3抑制了缺氧诱导的糖