【2017年整理】充血性心衰患者利尿剂抵抗及应对措施.docVIP

充血性心力衰竭利尿剂抵抗及应对措施一、利尿剂抵抗对利尿剂失效或者再加大剂量患者也无反应，称为利尿剂抵抗。有两种形式的利尿剂的抵抗：其一，短期抵抗，指给一剂利尿剂之后对利尿剂反应降低。恢复因利尿所致的血容量丢失后对利尿剂的反应恢复，此抵抗对维持血容量有利。其二，长期耐受，长期给髓袢利尿剂，在亨利袢未被吸收的溶质被带到肾单位的更远的区域。溶质引起远端肾单位的肥厚，后者又增加了钠的代偿性重吸收，降低了利尿效果。多数学者认为，利尿剂抵抗是多种机制共同作用的结果，主要有以下几点：（1）髓袢类利尿剂的运输髓袢类利尿剂与血浆蛋白结合都有很高的结合率，如速尿91%~97%，布美他尼94%~96%，托拉塞米99%，因此髓袢类利尿剂更依赖血浆蛋白来运输到肾脏部位。白蛋白分子构象改变或尿毒症毒素与药物竞争结合白蛋白特异结合部位，造成白蛋白对髓袢类利尿剂亲和力降低。更多未被结合的药物被代谢和排泄，导致药物被浪费或者生物利用度降低，T1/2缩短，作用减弱，从而产生利尿剂抵抗。肾衰、肝硬化腹水患者血浆蛋白降低，白蛋白对药物的亲和力降低而影响髓袢类利尿剂的运输。因此，低蛋白血症患可喝浓奶粉来缓慢提高血浆蛋白浓度，最后一招是输注白蛋白。（2）髓袢类利尿剂肾小管转运肾小管和集合管的转运包括重吸收和分泌。重吸收是指物质从肾小管液中转运至血液中，而分泌是指上皮细胞本身产生的物质或血液中的物质转运至肾小管腔内。重吸收：药物→肾小球滤过、肾小管分泌→肾小管内→随尿液的浓缩被重吸收。重吸收是被动转运过程。其重吸收有主动和被动两种类型。大多数药物主要是被动转运，其重吸收程度取决于药物的脂溶性和解离度。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物的再吸收，碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物的再吸收，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。 排泄主要通过肾小管主动分泌，方式两个主动分泌通道，有机弱酸性通道、有机弱碱性通道，分别由对应的两种载体转运。同类药物之间可能有竞争性抑制现象。如丙磺舒抑制青霉素的主动分泌，使后者的排泄减慢，药效延长并增强。肾小球滤过生成的原尿，通过肾小管和集合管的重吸收和分泌处理后，就成为终尿并排出体外。 A、重吸收 B、分泌髓袢类利尿剂，如速尿（呋喃苯胺酸）、布美他尼为有机酸， 而托拉塞米为有机碱。1、肾单位微环境的PH值：酸性髓袢类利尿剂，比如速尿，当肾小管处于酸中毒及正常时，有利于速尿呈分子状，有利于速尿的重吸收，进而导致速尿在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓度过低，导致速尿抵抗；碱中毒时，速尿呈离子状，不利于速尿的重吸收，从而导致速尿在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓度较高，疗效增强。因此，速尿在酸中毒时需纠正酸中毒，碱中毒时高效。而托拉塞米为碱性的，与速尿比正好相反：当肾小管处于酸中毒时，有利于托拉塞米呈离子状，不利于托拉塞米的重吸收，进而导致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓度增高，作用增强；碱中毒时，托拉塞米呈分子状，有利于托拉塞米的重吸收，从而导致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的浓度降低，疗效减弱。2、髓袢类利尿剂的分泌：速尿和布美他尼主要经近曲肾小管有机酸分泌机制分泌，随尿以原形排出。托拉塞米经近曲肾小管有机碱分泌和远曲小管重吸收，主要在肝脏灭活。肾功能不全患者有大量内皮源性的有机阴离子，它们与酸性髓袢类利尿剂竞争性结合有机阴离子转运体，导致髓袢类利尿剂分泌不足，其在亨利氏袢中的浓度大大降低，不能达到治疗所需水平，导致速尿和布美他尼生物利用度的降低，其生物学活性并没有发生变化，但要起到利尿作用必须增加髓袢类利尿剂的用量。而托拉塞米不受此影响，因此肾衰患者托拉塞米更强效。因此，托拉塞米在酸中毒时更有效，碱中毒时需纠正碱中毒。撇开别的因素，就此两因素而言，肾衰患者常常有代谢性酸中毒，用托拉塞米比用速尿更有效。临床上常在首剂量髓袢类利尿剂使用20~30分钟后，观察尿量情况，再追加给予翻番剂量。（3）髓袢类利尿剂药理作用机制C:：肾单位区域功能划分髓袢类利尿药，进入血循环后与血浆白蛋白结合，随血流到肾小管周围通过小管上皮细胞转运到管腔，作用于亨利氏袢升支粗段抑制Na+－K+－2Cl-同向转运体系，使该体系的转运能力降低，使氯化钠重吸收减少20％－25％，从而破坏髓质高渗状态的形成和维持，尿的浓缩功能受干扰，促进K+、Na+、Cl－和水的大量排出。由此可见，髓袢类利尿剂的利尿作用依赖Na+，对于低钠患者可能反应性差，因此应积极补充Na+，如用生理盐水输注，或者先输注浓盐水。速尿和布美他尼为双重排钾，少排钠：在抑制Na+－K+－2Cl-同向转运体系后输送到远曲