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药厂GMP验证探讨 第一章 验证的由来及意义 第一节 引 言 世界上第一个GMP(药品生产质量管理规范)1962年在美国诞生。GMP的理论在6年多时间的实践中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年WHO(世界卫生组织)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界。 在此后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求，以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP。我国于1982年中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范》(试行稿)，在一些制药企业中试行，1984年国家医药管理局正式颁布《药品生产管理规范》并在医药行业推行，1988年3月17日卫生部公布了我国的GMP，并于1992年发布了修订版。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，人们可以看出两个倾向：一是《规范》的“国际化”，国家的规范向国际性规范靠拢或由其取代；二是《规范》朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。 本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。 第二节 验证的由来 同一切事物一样，GMP的理论和实践也经历了一个形成、发展和完善的过程，纵看先进工业国家美国的GMP发展史，对理解验证在药品生产和质量保证中的地位和作用是十分有益的。这种回顾会给我们以现实的启示：“验证”是质量管理朝着“治本”方向发展的必要条件，是GMP发展史上新的里程碑。 在1962年10月10日美国首版的GMP批准以前，FDA(药品和食品管理局)对药品生产和管理尚处在“治表”的阶段，他们把注意力集中在药品的抽样检验上。当时，样品检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按USP(美国药典)和处方集的要求检验合格， 即判合格；反之，则判为不合格。但FDA的官员在他们的管现实践中发现，被抽校样品的结果并不都能真实地反映市场上药品实际的质量状况，被抽校样品的结果合格，其同批药品的质量在事实上可能不符合标准。这些不符合质量标准的药品有可能通过检查出厂，危及大众的健康而不受制裁。 这种状况持续了数年，FDA为此大伤脑筋。在此期间，他们对一系列严重的药品投诉事件进行了详细的调查。在那些事件中，有的用户受到伤害，有的死亡。调查结果表明，多数事故是由于药品生产中的交叉污染所致，并且往往与青霉素及己烯雌酚类药物的污染有关。一系列临床事故的发生成了修订法规的强大推动力。于是，1962年美国国会认真地听取了FDA的报告并采纳了他们的建议，将GMP立法。从此，如果制药工厂所采用的生产工艺达不到规定的要求，不管样品抽检是否合格，FDA有权将这样的工艺生产出来的药品视作伪劣药品而不予认可。GMP的公布从这个意义上来说，是药品生产质量管理中“质量保证”概念的新的起点。 人们的认识总是随着实践不断深化的。在60年代末70年代初，FDA的官员曾把他们的注意力放在“药品质量保证计划”(Drug Product Quality Assurance Program)上。他们制定了一个庞大的抽样计划，企图通过扩大抽样检查的办法来实现保证药品质量的目标，FDA从特别重要的药物(从临床及消费额二个角度衡量)抽样检验，对达不到标准的药品采取法律措施，对违法的工厂进行检查直到确认他们的整改符合要求为止。在推行这个计划的过程中，FDA的官员们再次碰到了样品是否具备代表性的问题以及如何评价样品抽检结果的问题。他们认识到：一方面，工厂中产品存在与其它药物交叉污染的可能，这种污染靠样品的规格检查通常不易发现问题；另一方面，对样品的无菌检查并不能保证同批的产品都是无菌的，甚至不能保证这个样品的本身就一定是无菌的。 他们在对一些低剂量高效的片剂如高辛、洋地黄毒贰、泼尼松龙、强的松的临床投诉进行跟踪调查时发现，有些工厂生产的大多数批号的药品的混合不均匀即问题出在工艺上。在对大输液产品造成的伤害及死亡案例进行的调查分析中，他们认为造成产品微生物污染的原因是：药液灭菌的标准灭菌值Fo太低，即灭菌不完全，用来冷却已灭菌产品的冷却水是非无菌的，冷却水中的微少物在产品灭菌最后阶段的冷却过程中，随着冷却水通过螺旋盖渗入产品或污染了铝盖和胶塞间的部位，并在使用前的穿刺过程中进一步污染了瓶内的药液。他们在深入的调查中并没有查出抽样和检验方法方面的问题、出厂批号的产品、其相应的原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，但他们查不到所采用的工艺能始终如一地生产出符合规定质量标准