造血干細胞生态位的信号调节系统的衰老和自我修复.docVIP

系统信号分子对造血干细胞龛的衰老及自我更新的调控 Shane R.Mayack,jennifer L.Shandrach,francis S.KimAmy j.wagers 10300700126王丽 多细胞生物的衰老过程通常包括细胞物质更新速度的逐步减慢和自我修复能力的降低，结果导致了几个生理缺陷，包括肌肉修复效率的降低、造血功能的失调。尽管这些缺陷对于长期存在于组织内部的干细胞来说明显有助于它们的这些表型，但是它们在多大的程度上反映了干细胞的本质变化或者说衰老对干细胞的改变是否有利于微环境或细胞龛目前还不清楚。在这里，利用异时的体内和体外互补模型进行研究，结果表明，老化的干细胞通过引起造血干细胞功能失调而导致细胞龛失去对正常造血功能的管制。再者，我们发现与细胞龛衰老有关的一系列缺陷是由系统控制的，并且这些缺陷通过培养于一个年轻的循环中，或通过骨髓微环境中已存在的长生调节器（即类胰岛素生长因子-1）的中和作用，能够逆转。这些证据，为研究引起与年龄相关的造血功能下降的局部或全身因素，提供了一个新途径，并强调了一个新模式，即年老动物行为中的血源因子通过内部的细胞龛来减少衰老对干细胞的诱导破坏作用。 与衰老相关的病理学体现出了一种重要且日益增长的全球化健康焦虑现象，尤其是预测到接下来的20年里年龄超过65岁的人口数量将会成倍增加。在血液系统中，老化往往与缺乏免疫力功能、恶性肿瘤（尤其是骨系肿瘤）的发生率增加相关（表二）。衰老引起的血液疾病会增加，部分原因是由于造血干细胞和造血前体细胞的变化互相分离，这包括造血前体细胞在衰老的骨髓里的一个可观扩张，以及两个看似相互矛盾的现象——血细胞重组再生能力降低和移值后分化潜能减少。先前的工作清楚地表明了内在细胞的变化（如DNA的损伤、氧化应激、诱导蛋白老化）是联系在一起的，这可能导致了造血前体细胞的老化。然而其它的研究也表明这个过程中有一个受调控的因素。特别的情况下，在结构上清楚地解释一些基质成分或解释能调节造血前体细胞功能的成骨龛，这些能力表明，外部输入变化也有可能会显著地使年龄依赖型的造血功能发生失调，此外，考虑到衰老对几个器官的同步效应，组织系统调节的全部变化，很可能更加深入地调节了老年动物中造血前体细胞的功能，并可能会使衰老跨越到其它组织变得更加协调。 在这里我们用直接分离改造的造血干细胞龛的方法，并设置体内异体共生的老鼠实验，来调查在HSPC的老化方面影响造血干细胞的内部微环境和系统因子可能的关键因素。该老鼠实验用来估计造血前体细胞（HSPC）与年龄相关的一些可能的表面显型。这些研究结果清楚表明，经过改造的的造血干细胞龛对造血功能的维持作用能够承受年龄的老化，并且壁龛活动中这些年龄相关变化能够被系统因子保存下来。造血干细胞壁龛细胞之间系统调节作用的相互配合可能就以这种方式为修复衰老的组织功能提供了前景。 系统内部的信号分子能使衰老的造血干细胞恢复活力 为了检验年龄可控的系统因子对造血前体细胞的数量和活性的影响，我们设置了几个异时异种共生的实验组，每组内二个月大的老鼠成功的混合到了大于21个月的老鼠中，并与等时的实验鼠（幼鼠与幼鼠、老年鼠与老年鼠）情况进行比较。由于异种共生导致了动物共有同一种血液循环，因此要专门测试血液循环细胞的生理或因子水平是否能显著的改变组织功能，异种共生的成对老鼠在分析之前要被饲养4到5个星期，用同样的标志来区分来自老年鼠和它的年轻伙伴幼鼠的造血细胞。 与目前的研究结果一致，异体共生自身对造血前体细胞没有明显的影响，等时的异种共生组显示出与那些年龄控制相同而没有混合的组别一样的频率和数目。这些原始而长期的频率和数目重组了造血干细胞（辅表1和参考19、20），当幼鼠的异时同伴被放置在一个衰老的循环系统中时，这些频率和数目也是基本不变的(图1和 辅图1)。相反的是，组中年龄不同的老鼠则表现出，接近于正常幼鼠水平的LT-HSC频率和数目的极大恢复现象（图1和辅图1）。显而易见，当我们用流体细胞术从衰老老鼠(CD45.2+)与幼年老（CD45.1+）混合组中专门分离出造血干细胞时，发现这些变化是由于老化的造血干细胞(相对于被运输到衰老骨髓中的幼年细胞来说)自身的数量变化引起的。 对应于LT造血干细胞频率和数目的恢复，异时异种共生组同样诱导了老年老鼠造血功能的恢复。尽管衰老的骨髓中造血干细胞的频率增加，然而因为外周的血细胞重组次数减少，以及相比于淋巴B细胞,它对骨髓细胞更加‘偏袒’，这些都表明老化的LT-HSC表现出典型的被损伤的造血增殖功能。但是，用异时异体共生方法将来自衰老鼠的骨髓细胞培养于年轻的系统因子中，结果表明，存在一种增殖潜能和一种幼年B淋巴细胞脱分化为骨髓细胞潜能的高度恢复。因此，通过培养于一个年轻的系统中能够在本质上改善老化HSPC（造血干细胞）