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第七章 药物中的杂质检查第一节 药物的杂质及其来源 1．杂质的概念：药物中的杂质是指存在于药物中无治疗作用或者影响药物的疗效和稳定性，甚至对人体健康有害的一种物质。 2．药物的纯度是指药物的纯净程度，它反映了药物质量的优劣。一般来说，药物的纯净程度是指药物所含杂质的多少。事实上，许多杂质不可能完全除掉。只要将其降低到最低限度，不妨碍药物的疗效和人体的健康，不影响药物的稳定性以及调配处理，可允许药物中有一定限量的杂质存在。所以说，纯净的药物是相对的，不纯是绝对的。 3．药用规格与试剂规格的区别： 药物的纯度又称之为药用规格；试剂纯度称之为试剂规格 符合标准药用规格 必须符合国家药品标准，不分等级。试剂规格符合国家试剂标准。分等级（如优级纯、分析纯、化学纯等）。 检查项目 所含杂质及其限量以及检查项目以不影响疗效，对人体无毒副作用为原则。重点检查砷盐和重金属等。 所含杂质及其检查项目，以不影响分析结果为原则，对砷盐和重金属可以不检查。 药理实验 药用规格必须经药理实验及临床病例观察。 试剂规格未经药理实验。 药物的纯度（药用规格或药用纯度）主要是从保证人民用药安全、有效考虑，而化工产品及试剂纯度并不考虑杂质的生理作用，仅从杂质可能引起的化学变化，在使用上所产生的影响以及它们使用的范围和目的来加以规定。所以，二者不能相互代替使用。 4．药物中的杂质主要有两个来源：一是生产过程中引入，二是贮藏过程中产生。 在合成药物的生产过程中，未反应完全的原料、中间体和副产物，在精制时未完全除去，就会成为产品中的杂质。在药物的生产过程中，还需使用一些试剂、溶剂等，如未能完全除去，也会带入到最终的产品中去。 如解热镇痛药阿司匹林中游离水杨酸的检查，生产过程是以水杨酸乙酰化制得，如乙酰化不完全或在贮藏过程中水解，都有可能产生水杨酸，水杨酸不仅对胃有刺激性，而且分子中的酚羟基，在空气中逐渐被氧化为有色的醌式化合物，使药物变色。因此，中国药典规定：阿司匹林和阿司匹林片剂等制剂都要检查游离的水杨酸。 再如，盐酸普鲁卡因原料药不检查对氨基苯甲酸，而盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过程中，可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因此注射剂中则要检查对氨基苯甲酸。 在药品的贮藏过程中，尤其是贮藏保管不善，或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日光、空气的影响下，或因微生物的作用，可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，使药物中产生有关的杂质。 5．药物中的杂质按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。 一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸碱、水分等。共12项，重点是前5项。特殊杂质是指在药物的生产和贮藏过程中，根据该药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引入的杂质。如阿司匹林中的游离水杨酸，盐酸普鲁卡因注射剂中对氨基苯甲酸，肾上腺素中的肾上腺酮等。 药物中的杂质按其性质还可以分为信号杂质和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其限量的多少可以反映出药物的纯度水平，如限量过大，表明药物的纯度差，因此也称为指示性杂质。氯化物、硫酸盐等就属于信号杂质。重金属、砷盐、氰化物等，对人体有毒害，为有害杂质，在质量标准中必须严格控制，以保证用药的安全。 药物中的杂质按其结构又可分为无机杂质和有机杂质。第二节 药物中杂质的限量检查 1．杂质限量检查 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。药物中杂质的检查，一般不要求准确测定其含量，而只检查杂质的量是否超过一定的限量。这种杂质检查的方法叫做杂质的限量检查（Limit test）。在药品质量标准中杂质检查多数为限量检查。 2．杂质限量检查方法 对照法（最常用的方法）、灵敏度法和比较法 3．杂质限量的计算 供试品中所含杂质的量，是通过与一定量的杂质标准溶液进行比较来确定，杂质的最大允许量也就是杂质标准溶液的浓度（C）与体积（V）的乘积。杂质的限量通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。第三节 一般杂质检查的原理与方法 一、氯化物检查法 二、硫酸盐检查法 三、铁盐检查法 四、重金属检查法 五、砷盐检查法 六、酸碱度检查法 七、溶液颜色检查法 八、易炭化物检查法 九、澄清度检查法 十、炽灼残渣检查法 十一、干燥失重测定法 十二、有机溶剂残留量测定法 重点：氯化物、硫酸盐、 铁盐、重金属、砷盐的检查。主要包括检查的基本原理、操作方法、加入试剂的目的和注意事项等，特别是砷盐和重金属的检查。 其它一般杂质检查的概念、目的和意义。比如为什么要检查有机溶剂残留量？什么叫炽灼残渣检查法？什么叫干燥失重测定法等？ 第四节 特殊杂质的检查原理方法 特殊杂质的检查方法，主要是根据药物和杂质在物理和化学性质上的差异来进行。 重点是显色法和沉淀法、分光光度