《开题计划书.docVIP

安 徽 中 医 学 院 攻读硕士学位研究生课题研究计划书 教学院、附属医院（所） 药学院 教 研 室 临床药学教研室 专 业 药剂学 研 究 方 向 新药研究与开发 导师姓名职称 王义明 教授 陈卫东 教授 课题研究开始日期 二○一二年 七 月 二十 日 研究生签名 龚菊梅 二○一三 年 一 月 三 日 说 明 一、本计划书在导师指导下由研究生本人在作过开题报告后填写，一式三份，最后经教学院（附属医院、附属研究所，下同）和研究生主管部门批准后，一份留导师，一份留教学院，一份送学院研究生主管部门。 二、计划批准后非经同样手续不得随意更改。 三、在课题执行过程中教学院、所应检查两次。检查情况应记录在表内。 研究课题名称：胰岛素传递体的制备及系统生物学的评价 研究课题的目的，课题的理论与实际意义，国内外研究情况简介 课题的目的： 本研究基于在实验室已有处方的基础上，通过先进的生产工艺优化实验室已制备的胰岛素传递体透皮给药制剂，旨在提高载药量，减小给药面积。并对优化后的该制剂进行药代动力学、药效学和代谢组学的研究，探寻胰岛素传递体治疗疾病的机理，为临床应用提供基础。 课题的理论与实际意义： 本课题的研究使得传统的胰岛素注射给药的现状得以改善，在传递体的给药机制的基础上制备成透皮给药制剂。再运用创可贴的原理将胰岛素传递体制备成固定面积的给药形式。使得胰岛素的给药变得更加更准确更灵敏。更符合临床应用。 国内外研究情况： 1 胰岛素给药剂型的研究进展 对于胰岛素的研究，目前处于研究的制剂包括：口服制剂[1、2]吸入剂，鼻喷剂和透皮给药制剂等。胰岛素口服制剂或鼻腔喷雾剂等携带方便，通过经口腔黏膜吸收或经肺吸入，是一个很有前途的治疗途径，以及胰岛素样生长因子（IGF-1），IGF-1与INS具有相似的结构，对INS治疗无效、严重INS抵抗者可应用IGF-1作为降糖药。 1.1 口服制剂 口服制剂是胰岛素理想的给药剂型，但是由于胰岛素为多肽链结构，直接口服将被胃肠道消化酶降解失活，口服的生物利用度极低，一般小于0.5%[3]。因而胰岛素口服制剂的研发焦点集中在分子修饰使用酶抑制剂和吸收促进微粒等方面，胰岛素药物的口服制剂主要是克服肠黏膜上皮存在的对多肽蛋白类药物的吸收屏障，还需要是胰岛素避免被上消化道的各找那个蛋白酶分解、消化。蛋白质抑制剂可缓解胃肠道消化酶降解胰岛素。现有研究主要集中在脂质体、纳米粒、乳剂、油相溶液及分子修饰使用酶抑制剂等方面[4]。陈军[5]等人以溶剂—非溶剂法制备了一种胰岛素聚乳酸纳米粒，制得的纳米粒均匀圆整，各质量评价均符合纳米粒要求，以糖尿病小鼠为动物模型，根据药效学的评价结果可知，制备的聚乳酸纳米粒口服后表现出显著的降血糖作用。为胰岛素口服给药提供了可行性。 1.2 吸入性胰岛素 胰岛素发展至今，最常用是方式是皮下注射，但是由于患者对皮下注射的使用有恐惧感以及担心皮下注射有皮下脂肪萎缩的危险，使糖尿病患者接受皮下注射胰岛素受到一定的限制。吸入性胰岛素（INH)等非侵入性给药途径应运而生。实验结果显示：吸入性胰岛素与皮下注射相比，吸入性胰岛素的峰值高且快，甚至超过超短效皮下注射胰岛素的峰值，可以完全模拟生理性胰岛素分泌，且持续时间也较长，对血糖的控制也优于皮下注射胰岛素[6、7]。但是，吸入性胰岛素和其他胰岛素一样会产生低血糖[8]的副反应，且它对于肺功能和呼吸道产生影响[9]。咳嗽[10]和胰岛素抗体的产生[11]也是吸入性胰岛素出现的主要副作用。 1.3 肠促胰岛素[12] 肠促胰岛素是1930年从胰泌素中纯化得到的具有降血糖作用的活性组分，有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose dependent insulinotropic ploypeptide GIP)和胰高血糖素样肽1（glucagonlike peptide-1,GLP-1)两种。研究表明，GIP能刺激β细胞增生和脂类合成，GLP-1通过β细胞膜上的特意受体促进胰岛素的分泌同时抑制胰高血糖素的分泌。基于这些机理，肠促胰岛素也是治疗糖尿病的理想药物之一。但仍有许多亟需解决的问题，修饰后的肠促胰岛素在