2型糖尿病患者胰島素治疗的新目标和既往的难点.doc

2型糖尿病患者胰岛素治疗的新目标和既往的难点 ? 　　2型糖尿病患者控制越好意味着并发症越少，糖化血红蛋白（HbA1c）每下降1%，死亡风险下降21%，心脏事件风险下降14%，微血管并发症风险下降37%，外周血管疾病风险下降43%。根据新的临床证据，血糖的控制目标也进行了改进，但疾病进展快、治疗达标难、并不恰当的治疗策略，为2型糖尿病患者的生命拯救设置了障碍…… 　　新目标，新治疗挑战，需作出新的努力 　　随病情进展，胰岛β细胞功能呈进行性下降，当降至正常的15%以下时，口服降糖药不再起效（图1 2型糖尿病病程和β-细胞功能之间的关系）。 因此，2型糖尿病的治疗发生了改变：应尽早开始药物治疗，正确使用胰岛素，应积极治疗糖尿病前期综合征 (IGT、IFG、代谢综合征)；降低HbA1c，减轻糖尿病并发症负担。 　　2005年9月出台的最新IDF指南明确指出了HbA1c 、血糖餐前和餐后的控制目标。AACE专家共识的建议也对“治疗达标”给予了肯定。然而，走出指南审视临床现实：最终大部分患者的血糖并未控制达标，即使达标，可能对于心血管疾病的保护尚不够充分，因此还需要更好的工具，更好的教育以及更好的治疗方法，而且这些必须在2型糖尿病病程早期即得到实施。 　　低血糖，高餐后血糖， —胰岛素治疗焦点 　　收集回顾性数据、2型糖尿病存在异质性和各项研究中低血糖定义有异等原因产生的“低血糖”误区影响了胰岛素的正确应用。而对高餐后血糖的认识则促使人们关注胰岛素的正确应用，DECODE研究发现：餐后高血糖不仅是2型糖尿病最先出现的症状，也是死亡率和心血管事件更好的预测因素；餐后血糖达标时，心血管疾病危险下降；餐后血糖对HbA1c影响很大。因此，当生活方式干预及药物治疗不能控制血糖达标时应该开始胰岛素治疗（鼓励应用胰岛素类似物），同时仍应维持生活方式干预措施。 　　国际上，胰岛素的应用种类已从常规人胰岛素逐渐向更先进的胰岛素类似物转换。预混胰岛素类似物诺和锐ǔ0含有30%可溶的游离门冬胰岛素（可被迅速吸收，更好地模拟了正常人餐时胰岛素分泌曲线）和70%的精蛋白结合的结晶门冬胰岛素（释放缓慢，作用时间较长，可以替代基础胰岛素）。因此诺和锐ǔ0的曲线更接近正常生理条件下胰岛素分泌模式，显著降低餐后血糖，减少餐时血糖增幅，缩短餐后高血糖暴露时间（图2 诺和锐30缩短餐后高血糖暴露时间）。此外，在降HbA1c相同时，更少发生严重低血糖事件（图3 诺和锐30更少严重低血糖事件）。 　　从2005年IDF指南看磺脲类药物治疗地位 ? 　　2005年国际糖尿病联盟（IDF）以最近5年发表的循证证据为基础，参考最新文献及荟萃分析结果出台了新的2型糖尿病治疗指南，旨在促进糖尿病治疗方案的实施。 　　2型糖尿病用药，磺脲类仍居一线 　　理想的糖尿病治疗方案应满足： 　　●效价比高 　　●循证医学证据充分 　　●适用于各种经济条件的患者 　　因此，磺脲类药物仍是非超重的2型糖尿病患者治疗的首选用药，在二甲双胍效果不理想时，磺脲类药物是第一选择。新诊断糖尿病、胰岛功能较好、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应好。与其他干预措施相比较，磺脲类仍是降糖能力最强的口服药物，可与双胍、噻唑烷二酮、胰岛素、α-糖苷酶抑制剂等联合应用，也应尽早联合用药，延迟“继发失效”。 　　控释剂型促进胰岛素“按需分泌”，平稳降糖 　　格列吡嗪刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的效应在一定程度上取决于血糖浓度，即“葡萄糖依赖作用”。IDF指南中特别强调应使用一天一次的口服磺脲类药物。仅在生活方式多变、不适合服用一天一次磺脲类药物的情况下建议使用一天3次的胰岛素促泌剂。将即释剂型改造为控释剂型，不但可大大提高治疗的依从性，而且避免对β细胞的过多刺激。一项为期16周的多中心试验发现，长效格列吡嗪控释片（GITS）组餐后胰岛素水平较安慰剂组明显增高，提示格列吡嗪控释片仅在餐后需要胰岛素的时候刺激胰岛素“按需分泌”（图1 格列吡嗪GITS治疗全天胰岛素分泌水平接近生理节律）。 　　格列吡嗪GITS能显著降低HbA1c（1.5%~2.0%）（图2 格列吡嗪GITS显著降低Hba1c），有效控制空腹血糖和餐后血糖（图3 格列吡嗪GITS显著降低空腹血糖）。此外，格列吡嗪GITS可以改善早时相的胰岛素分泌，当单一药物控制血糖不满意时，与二甲双胍或其他药物联用，发挥更大降糖作用。 　　高SUR1亲和性不良反应少 　　磺脲类通过与磺脲类受体（SUR1）结合，关闭胰岛β细胞膜上ATP敏感性钾通道（KATP）来促进胰岛素分泌。若磺脲类与SUR2A（位于心肌、骨骼肌细胞）、SUR2B（位于平滑肌细胞）结合，心肌、血管平滑肌细胞上KATP关闭，“缺血预适应”消失，不利于心肌血