【2017年整理】初发成人慢性T细胞白血病.docVIP

PAGE PAGE 1 联合应用三氧化二砷、a干扰素和齐多夫定治疗新诊断慢性成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究 —— HYPERLINK /pubmed?term=%22Kchour%20G%22%5BAuthor%5Ditool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract Kchour G, HYPERLINK /pubmed?term=%22Tarhini%20M%22%5BAuthor%5Ditool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract Tarhini M, etc 法国、伊朗联合研究. ——Blood，2009；113：6528-6532 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL），尤其是急性和淋巴瘤型ATL，化疗效果差，预后不良。联合应用a干扰素和齐多夫定治疗ATL获得了较好的疗效。慢性ATL预后相对较好，但是对这些患者采用观望策略或进行化疗，长期生存率仍较低。三氧化二砷可以抑制ATL细胞株NF- κB基因的活性，并通过TAX蛋白酶体降解途径增强a干扰素的促凋亡作用。临床上，采用砷剂/干扰素治疗难治和侵袭性ATL患者具有一定的疗效，这些结果促使我们进一步研究联合应用砷剂、a干扰素和齐多夫定治疗10例新诊断慢性ATL患者的疗效和安全性。结果显示，总反应率竟然达到100%，其中7例完全缓解，2例完全缓解但循环中异常淋巴细胞超过5%，另1例部分缓解。治疗反应迅速，无复发，中度副反应，主要是血液系统受影响。因此，应用砷剂、a干扰素和齐多夫定治疗慢性ATL患者，方案切实可行，反应率高，中度毒性。今后将长期随访以明确此方案是否能够达到治愈慢性ATL的疗效。总之，这些临床结果丰富了肿瘤癌基因靶向治疗的内容。 介绍 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）是一种与成人嗜T淋巴细胞病毒I型（HLTV-I） 感染相关的、由于已激活的CD4+成熟T细胞侵袭性增殖而引起的疾病。白血病发生在一段很长的潜伏期后，之前有HLTV-I 感染的活化CD4+ T细胞的寡克隆扩增。病毒转录激活蛋白TAX表达激活了各种细胞内的基因，并创建了由白细胞介素-2、白细胞介素-15和它们的受体组成的自分泌环，最终导致这些克隆扩增。 ATL患者的临床表现和预后多样化，因此分成冒烟、慢性、淋巴瘤和急性等四种亚型。侵袭性ATL（急性和淋巴瘤型）患者，由于肿瘤细胞对化疗药物不敏感、肿瘤负荷大、伴发多脏器衰竭、高钙血症和/或T细胞免疫严重缺陷而频繁发生感染性并发症，因此往往预后很差。惰性ATL（慢性型和冒烟）患者预后相对较好。但是，日本的一项研究结果显示，惰性ATL患者采用观望策略直到疾病进展或进行化疗，长期生存率都较低。实际上，慢性型ATL患者的4年生存率低于30%。 我们以及其他研究者将抗逆转录寡核苷酸类似物齐多夫定（AZT）和a干扰素（IFN）联合应用治疗ATL患者获得了较高的CR率，但是大部分患者最终复发，这些患者需要采用新的治疗措施。 三氧化二砷（As）对于急性早幼粒细胞白血病非常有效，急性早幼粒细胞白血病是急性髓细胞白血病的一个特殊亚型，它的临床表现与其它类型白血病不同，它具有特征性的染色体易位，即t（15；17），后者导致15号染色体上的PML基因和17号染色体上的维甲酸受体a（RAR-a）基因相互易位。临床研究显示，As可以直接靶向作用于PML/RARA融合蛋白，使之降解，诱导APL患者达到临床缓解。 在以前的研究中，我们已经阐明As联合IFN可以诱导ATL细胞出现细胞周期停滞和细胞凋亡。进一步在分子水平研究表明，联合应用As/IFN能够特异性诱导蛋白酶体介导的HTLV-I病毒癌蛋白TAX的降解，并逆转NF-κB基因的活性。IFN/As的这种针对病毒癌蛋白的特异性靶向作用与As特异性降解APL的PML/RARA融合蛋白的作用相似，这表明联合应用IFN/As治疗ATL患者是非常合理的。我们已报道了联合应用IFN/As治疗7例复发/难治的侵袭性ATL患者的Ⅱ期临床试验，这些患者之前已经应用过AZT、IFN和化疗。其中1例患者获得CR，3例PR，3例疾病进展。经过5年多的随访，这1例CR的患者仍然存活，这些结果提示联合As和IFN治疗是可行的，在这些预后不良的侵袭性ATL患者体内显示出良好的抗白血病效应。在以前的研究中我们发现As的药代动力学较缓慢（到达峰值和谷值时间），患者对包括IFN在内的多种药物不敏感，都促使在ATL的疾病早期以及维持治疗应用As和IFN，或者As联合AZT/IFN作为ATL的一线治疗。同样的，日本报道了2例难治的急性ATL应用A