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中药毒性研究的思路与方法 演讲者：陈菊英 PPT制作者：张国改 有毒中药的安全性评价研究 有毒中药的毒代动力学研究 毒代动力学定义：运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和特点，进而探讨药物毒性发生和发展的规律。 毒代动力学研究的目的：不只是获得动力学数据，如毒性成分的血浆浓度、血浆半衰期等，而是将动力学数据和动物的毒性反应有机结合起来，使剂量-毒性反应关系实现量化表达。 中药复方毒性的系统研究 ——机体参与的中药配伍毒性研究 误区：中药配伍的毒性研究多为化学层面的研究，忽视了药物在治疗疾病过程中机体对毒性成分产生的影响，具有片面性。 现在认识：可以从机体角度对方剂配伍毒性进行研究，即机体参与下的中药复方配伍毒性研究。 选择药物代谢酶（细胞色素 P450）：机体对药物或外源物代谢的最主要功能蛋白，细胞色素 P450 是最重要的 I 相药物代谢酶，在维持机体内环境的稳态及代谢对机体有害的物质方面发挥重要作用。 P450 酶的中药配伍毒性研究的分子基础 中药复方毒性的系统研究 ——基于代谢组学的中药配伍毒性研究 代谢组学定义：以生物体内低相对分子质量物质的动态规律变化来表征生物体的生理病理变化趋势，并最终还原相关联的生物事件以揭示生物体的生理病理变化实质和机制的一种全新的组学技术。 代谢组学研究对象：机体整个代谢网络的终端产物 优点:更快、更准确地发现毒性物质及其毒性规律，尤其对于多靶点的综合性毒性反应，代谢组学可从多个角度进行全面评价，有利于中药的研发和临床合理应用。 中药复方毒性的系统研究 ——基于基因组学及芯片技术的中药配伍毒性研究 毒理芯片技术定义 从基因组水平上研究药物与基因表达的相互影响，通过基因表达图谱研究候选药物的毒性作用机制、确定毒性生物标志物及预测潜在的毒性。 特点 1、获取庞大而精确的数据信息，特别是在毒性线索发现阶段可以给出海量的信息，有助于更深入的毒性机制研究 2、精确地描述中药毒性作用机制，从分子水平揭示中药毒性的特点 中药复方毒性的系统研究——基于液质联用技术的中药配伍毒性成分谱研究 UPLC 的优点：缩短分析时间、增加峰容量、提高灵敏度 TOF-MS 优点：给出色谱峰化学成分相对分子质量和结构碎片质荷比关键的结构信息，对于判断色谱峰含何种化学成分以及判定不同色谱之间色谱峰的同一性提供了重要依据，高质量分辨率。 运用多种检测手段：串联质谱（MS/MS）、二极管阵列检测器（DAD）、蒸发光散射检测器（ELSD） 中药复方毒性的系统研究——基于液质联用技术的中药配伍毒性成分谱研究 本实验室利用UPLC-Q-TOF-MS 技术对乌头配伍半夏后乌头碱类成分的变化趋势进行了较好的诠释，一方面发现了配伍后特征性毒性成分，同时也发现不同煎煮条件下毒性成分的溶出变化规律与毒性密切相关 * 模板来自于 / * 模板来自于 * 模板来自于 * 模板来自于 * 01 有毒中药毒性的系统研究 02 中药复方毒性的系统研究 Contents 目 录 有毒中药的 安全性评价研究 1 有毒中药的 毒代动力学研究 2 有毒中药毒性的系统研究 有毒中药安全性评价 中医理论指导 兼顾中医药特点 中药毒性产生的靶器官 建立研究数据库 评价中药不良反应 02 基于代谢组学的中药配伍毒性研究 04 基于液质联用技术的中药配伍毒性成分谱研究 01 机体参与的中药配伍毒性研究 03 基于基因组学及芯片技术的中药配伍毒性研究 中药复方毒性的系统研究 P450 酶 药物 复方中毒性成分 改变毒性的代谢特征 体外代谢酶共培养 01 P450 酶 03 02 UPLC-Q-TOF-MS 鉴定软件 Metabolynx 中药复方毒性的系统研究 ——机体参与的中药配伍毒性研究 现代药理学中药物相互作用的分子基础：P450 酶引入中药配伍毒性研究 如肝微粒体法、原代肝细胞 培养法、肠膜代谢、肠内容物代谢、 肠微粒体代谢技术 生物样品中微量药 物及超微量药物的高通量、 高灵敏度的定量分析 * 模板来自于 / * 模板来自于 * 模板来自于 * 模板来自于 * * *