03第五章外周神经系统药物讲解.ppt

* 三、硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate） 又名Albutarol，舒喘灵。 P.116 了解 四、拟肾上腺素药的构效关系 1、具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降； 2、苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，而3，4-二羟基化合物比4-羟基化合物的活性大。但口服后邻位羟基迅速被COMT甲基化代谢失活，因而常常不能口服，而且作用时间短暂； 拟肾上腺素药的构效关系 将儿茶酚型药物的两个羟基改变为3，5-二羟基或保留4位羟基，而将3位羟基改变为羟甲基或氯原子等，由于不易被COMT催化代谢而口服有效。 当苯环上无羟基时，作用减弱，但作用时间延长，如麻黄碱的作用强度为肾上腺素的1/100，但作用时间延长7倍。 拟肾上腺素药的构效关系 3、多数拟肾上腺素药在氨基的β位具有羟基，此羟基的存在对活性有显著影响，一般R构型光学异构体具有较大活性。原因是R构型异构体有三部分和受体结合，而S构型异构体只有两部分和受体结合。 拟肾上腺素药的构效关系 4、侧链氨基被非极性烷基取代时，在一定范围内，取代基愈大，对β受体的选择性愈大，对α受体的亲和力就愈小。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。 5、侧链氨基的α-碳原子上引入甲基，则由于甲基的位阻效应，使药物的作用时间延长。 第四节　组胺H1受体拮抗剂Histamine H1-receptor antagonists 一、简 介 组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。 是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。 分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应。 组胺与组胺各种受体亚型作用可产生不同效应： H1-R：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。 H2-R：存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成。 H3-R：存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定。 与组胺受体相对应，抗组胺药分为： 　H1-受体拮抗剂： 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。 　H2-受体拮抗剂： 用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物中介绍。 抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。 经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。 另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。 非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有。　 H1受体拮抗剂的基本化学结构 Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子 二、H1受体拮抗剂的分类 又名吡并生，早在1933年，法国人Bovet在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。 哌罗克生 Piperoxan 1、氨烷基醚类 1、氨烷基醚类 具有较强的H1受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。 有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。 有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白加黑”片的黑片中含有苯海拉明。 （1943年） 盐酸苯海拉明 P185 又名晕海宁、乘晕宁； 为苯海拉明与8-氯茶碱（中枢兴奋药）形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用； 为常用抗晕动病药。 茶苯海明 起效快、作用强；是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药 氯马斯汀 乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式 2、乙二胺及哌嗪类 曲吡那敏Tripelennamine 西尼二胺Thenyldiamine 哌嗪类 1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢作用。原因，该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障 作用强而持久（24h），具有高效和速效的特点； 无镇静副作用，为非镇静性H1受体拮抗剂； 其分子中引入亲水性基团羧甲氧乙基，为两性化合物，不易穿过血脑屏障，故大大减少了镇静副作用。 左西替利嗪为其左旋体，对H1 受体拮抗活性比右旋体更强，不良反应更少，为第三代抗组胺药物。 （1987年） 西替利嗪 Cetirizine P185 P.127 3、丙胺类（X=CH）