有机合成工艺作业.pptxVIP

柳氮磺胺吡啶{5 －［对 －( 2 － 吡啶胺磺酰基) 苯］偶氮水杨 酸}为磺胺类抗菌药，具有抗 菌、抗风湿和免疫抑制作用方法 1： 以4 －( 4 －乙酰氧基 －3 －羰基甲氧基苯基偶氮) －苯 磺酰氯( 5) 为起始原料，在吡啶作用下和2 － 氨基吡啶( 4) 缩合 生成6，6 在盐酸作用下水解生成1，合成路线如图 1 所示，本文在方法2 的基础上改进合成1 的工艺。偶合反应将重氮盐( 3) 的水溶液滴入水杨酸钠溶液，得到的产品 中杂质非常多，收率低且难以纯化，无法满足药典和销售的要 求，本研究改为将重氮盐( 3) 的水溶液和氢氧化钠溶液同时滴入 水杨酸钠溶液中，通过控制两者的滴加速度对反应的 pH 进行控 制，副反应明显减少，且反应时间由原工艺的 2 天缩短为 1 h; 反应结束后先加入四氢呋喃再进行调酸，除杂效果明显，并对 反应温度、析晶溶剂、析晶温度进行了考察，确定了最佳工艺条 件，收率85%，纯度98. 9%，2－萘胺－1－磺酸重氮化技术的改进2－萘胺－1 －磺酸即吐氏酸，白色片状或针状结晶，微溶于冷水，溶于热水，极微溶于乙醇和乙醚; 易氧化。 2－萘胺－1－磺酸的重氮化反应，即该分子 β 位的氨基与亚硝酸作用生成对应重氮盐的反应。要使重氮化反应进行得彻底，必须使 2－萘胺－1－磺酸分子 β 位的氨基裸露出来或易于裸露出来，这将有利于亚硝酰氯进攻氨基，形成不稳定的中间产物。此步骤是该反应的速率决定步骤，然后不稳定的中间产物迅速转变为重氮盐。2－萘胺－1－磺酸过去方式缺陷若采用低温溶解，则需调入大量的碱，来打开分子内盐，使其溶于水，由于碱的加入势必需要加入更多的酸进行中和才能满足反应的介质要求，酸碱中和反应生成大量的盐; 若采用高温溶解，则需要防止 2－萘胺－1－磺酸的氧化，且需要较多的冰进行降温，才能满足重氮化反应的温度要求。综上，无论采用热水溶解还是采用冷水调碱溶解，都会增加生产成本及三废量。改进方法选用含叔氨基醇类及聚氧乙烯醚类成分的助剂，该助剂与 2－萘胺－1－磺酸分子形成的盐较 2－萘胺－1－磺酸分子内盐稳定性高，且新生成的盐与溶剂水之间有氢键作用，因此，可以有效提高 2－萘胺－1－磺酸在冷水中的溶解度; 又因该助剂与 2 －萘胺－1－磺酸分子形成的盐较 2 －萘胺 － 1 －磺酸重氮盐的稳定性低，故有利于重氮化反应的顺利进行，并且在反应后释放出助剂分子。该助剂的加入，既减少了三废的生成量也降低了生产成本。改进机理助剂选择该助剂选用适合 2－萘胺－1 －磺酸增溶的最佳HLB 值，助剂的用量对增溶作用影响很大，用量太多，不利于节约成本; 用量太少，可能起不到增溶作用。此工艺存在的主要问题是：1酰化过程采用氯甲酸苯酯作为酰化试剂，毒性大，原子利用率低；2环合反应需要使用大量的多聚磷酸，导致产生大量的废水，环境污染严重；3在氯化反应中使用了大大过量的POCl3,反应结束后需要蒸出过量的POCl3，给后处理带来了困难，中间产物不稳定，易受潮变质且难以分离，导致得到的产品纯度较差，4缩合过程使用了2倍亮的N-[2-(-2羟基乙氧基）乙基]哌嗪，增加了原料的成本，而且此步反应时间较长（约30小时）此工艺的主要优点是：1完成了以廉价易得的起始原料合成2-氨基二苯硫醚的工艺2完成了以三光气代替氯甲酸苯酯合成2-异氰酸基二苯硫醚的工艺，具有原料的原子利用率高，生产成本低等优点3在2-异氰酸基二苯硫醚环合反应中，引入高效催化剂S-强酸后，是多聚磷酸的用量降低论文70%，减少了环境的污染。