第十四章 药物代谢反应[精选].ppt

第一节 概述 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外的过程。 药物进入机体后，产生两方面作用 药物对机体：药效和毒性； 机体对药物：药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。 1、S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如6-甲巯嘌呤经氧化代谢脱6-巯嘌呤。 结合反应分两步 内源性的小分子物质被活化，变成活性形式; 经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。 四、水解反应 具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径:在体内代谢生成相应的酸及醇或胺： 可在酯酶和酰胺酶的催化下进行 也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶水解。 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。 如可卡因在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。 第Ⅱ相生物转化又称结合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。 第四节 第Ⅱ相的生物转化 基本要求 掌握：有关概念。 熟悉：药物代谢的酶；药物代谢的第Ⅰ相和第Ⅱ生物转化。 了解：药物代谢在药物研究中的作用。 第十四章 药物代谢反应 药物的代谢通常分为两相： 第Ⅰ相--官能团化反应：在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相--结合反应，将第Ⅰ相中产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 细胞色素P450酶系 还原酶系 过氧化物酶和单加氧酶 水解酶 第二节 药物代谢的酶 一、细胞色素P450酶系 主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他物质代谢、去毒性中起到重要作用。 存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶，需辅酶和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（失电子、脱氢和氧化反应）。 CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。 二、还原酶系 主要是催化药物在体内进行还原反应（得电子、加氢和脱氧反应），通常是使羰基转变成羟基，将氮还原成胺，便于进入结合反应而排出体外。 主要是一些氧化-还原酶系。 氧化和还原双重功能：CYP450酶系； 醛-酮还原酶，需NADPH或NADH作为辅酶； 谷胱甘肽氧化还原酶 醌还原酶 三、过氧化物酶和单加氧酶 过氧化物酶属于血红蛋白，是和单加氧酶最为类似的一种酶。 以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶的芳构化。 还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶。 单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶和多巴胺β-羟化酶。 FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。 四、水解酶 主要参与酯和酰胺类药物的水解代谢 多存在于血浆、肝、肾和肠中，尽管其它组织中也有水解酶，但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。 酯水解酶： 主要：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。 其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶等。 是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。 氧化反应 还原反应 脱卤素反应 水解反应 第三节 第Ⅰ相的生物转化 一、氧化反应 （一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 1、含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。 含芳环药物的氧化代谢是以酚的代谢产物为主： 供电基使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位； 吸电基削弱反应进行，生成酚羟基在取代基的间位。 芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，发生在位阻较小的部位。 如含有两芳环，一般只有一个芳环发生氧化代谢。 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 2、含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于