干细胞与Hippo途径..docVIP

干细胞与Hippo途径 摘要：干细胞（Stem cell）即起源细胞，是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。在细胞的分化过程中，细胞往往由于高度分化而完全失去了再分裂的能力，最终衰老死亡。干细胞是原始且未特化的细胞，它是未充分分化具有再生各种组织器官的潜在功能、存在于所有多细胞组织里的细胞，它可以利用自我更新来提供更多的干细胞。对哺乳动物来说，干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞，在成体组织中，干细胞与祖细胞担任身体的修复系统，补充成体组织，在胚胎发展阶段，干细胞能分化为任何特化细胞，但仍会维持新生组织的正常转移。最近在干细胞方面的研究，吧体细胞诱导成类似干细胞的细胞，为再生医学提供了广阔的前景，但干细胞的增殖、分化、自我更新的机制还渊源没有弄清楚。 Hippo信号转导途径是一个新建立起来的信号途径，在控制器官大小和抑制肿瘤发生方面有重要的作用。近年来被发现在干细胞增殖分化及自我更新方面有重要作用。 关键词：干细胞, Hippo途径, 增殖, 自我更新, YAP, Lats 前言：干细胞能够增殖分化成多种细胞系，干细胞可以通过不同的分类方法有多种分类，在这里我们把干细胞分为胚胎干细胞、祖细胞、间充质干细胞、诱导多能干细胞（iPS）。胚胎干、细胞来自囊胚内细胞团，可以在体内经历广泛的自我更新能够分化成所有细胞系，具有全能性。祖细胞来源于发育的胚胎和成体组织，具有多能性。间充质干细胞是来源于中胚层器官组织的多能干细胞。可分化成多种细胞类型，比如骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞。iPSCs是一种由非多能性细胞诱导而来的多能干细胞。近年来，肿瘤组织的研究发现具有自我更新类似干细胞的细胞，称为肿瘤干细胞。 Hippo信号途径最先在果蝇中被鉴定出来，作为一个器官大小的调节子，Hippo途径在中成分在种间具有高度的保守性，Hippo信号途径的核心成分是转录共调控子YAP和TAZ。YAP最初在鸡中被鉴定出来是一个65kDa与c-yes互作的蛋白[1]。人类和鼠的YAP同源物被随后鉴定出来，序列上有轻微的不同[2]，接着YAP的间接同源蛋白TAZ被鉴定出是含WW-域的蛋白并与胞质中14-3-3蛋白相互作用[3]。鉴于它们序列上的一致性，YAP也被证明与14-3-3蛋白互作，而14-3-3蛋白被假设限制YAP作为TEAD/TEF家族的转录因子共调控子的潜力。 研究发现YAP可以与转录因子Runx2互作首先揭示了YAP是一个转录共调控子，然后，与YAP、TAZ互作的转录因子相继被发现：smads,Pax3.Tbx5,TTF-1,PPARγ和p73.但是尽管越来越多的转录因子被鉴定出 来，只有转录增强子TEF/TEAD1-4被证明介导YAP的生长促进功能，并且被认为是YAP和TAZ的主要转录伴侣。 Hippo途径的背景知识 Hippo途径最初被认为具有控制器官大小功能，后来发现器官的大小收到干细胞的调控，进而越来越多的研究发现Hippo途径与干细胞的增殖、分化及自我更新有关。Hippo信号途径是一个相当保守的信号途径。Hippo信号最先在果蝇中发现调节器官的大小，果蝇中Hippo信号途径中的核心成分在哺乳动物中都有同源物，在Hippo信号途径中基因突变果蝇丧失的功能可以通过哺乳动物中相应成分的表达弥补[4]。Hippo信号途径中的核心分子是MST1/2，和他们的调节蛋白WW45（SAV1），两者相互作用形成有活性的复合体，MST1/2也被RASSF蛋白家族激活，激活的MST1/2磷酸化Lats1/2，Lats1/2是一种肿瘤抑制因子，介导细胞的存活机制，促进细胞增殖，Lats1/2受MOB1复合体的激活，激活的Lats1/2可以磷酸化YAP/TAZ，磷酸化的YAP/TAZ不能再进入细胞核，YAP/TAZ为转录激活因子，可以激活下游基因表达，介导细胞的存活机制，促进细胞的增殖。另外有研究发现细胞总的粘连蛋白和细胞骨架成分也与细胞中Hippo途径有关。这些蛋白包括Dlg-Lgl 复合体,aPKC,Crb,Ed[5]。这暗示细胞极性和细胞的粘附作用在Hippo信号途径中的作用。另外有两项研究证明Tao-1和一个STE20家族的蛋白激酶是Hippo信号途径中的一个正调控子[6]。下面是哺乳动物和果蝇中Hippo信号转导途径的相关蛋白，箭头表示促进，钝头表示抑制，虚线表示还未知的途径。 组织特异性干细胞的增殖与Hippo信号途径 很多成体组织中包含有干细胞，这些干细胞存在于特定的区域，比如肠上皮干细胞村子啊与隐窝中，一些器官的大小被组织特异性干细胞的数量所调控，比如胰腺[7]。而Hippo信号途径以前被认为调控器官的大小，后来有证据证明在许多组织中Hippo信号途径对组织特异性干细胞的增殖以及所在区室大小有很大的影响，可能抑制它们的增殖和自我更新。在老鼠肠中