慢性乙型肝炎治疗失败的处理(上)..doc

慢性乙型肝炎治疗失败的处理(上) 肝脏病学杂志中文版?2014-01-14?发表评论?分享 摘要： 慢性乙型肝炎抗病毒治疗目前在临床上仍然是一个挑战。治疗的首要目的是预防肝病进展。由于病毒在受感染肝细胞内持续存在，多数患者需要长期抗病毒治疗。不完全病毒抑制和出现耐药是主要的问题。正确选择一线强效治疗以长期抑制病毒复制，可以最大限度防止治疗失败和耐药发生。临床研究已经证实，与低耐药屏障药物如拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定相比，高耐药屏障药物如恩替卡韦和替诺福韦酯的耐药率明显较低。处理治疗失败不仅需要严格的临床和准确的病毒学监测，还需要根据交叉耐药情况恰当地采用互补药物进行早期临床干预。有必要对多种抗病毒药物序贯治疗患者进行疗效和耐药的长期监测。确定新的治疗目标以改善现有抗病毒药物疗效仍是重要的研究热点。? 抗病毒药物发生耐药的背景 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）基因组为3.2 kb 部分双链DNA，由4 个重叠但移框的开放阅读框（open-reading frame，ORF ；图1） 组成。最长的ORF编码病毒逆转录聚合酶（P ORF），第二长的ORF 被称为“包膜”或“表面”（surface，S）ORF，位于P ORF内，编码病毒表面蛋白。另外2 个较小的ORF 分别编码前C - C 蛋白和X 蛋白，均与P ORF 部分重叠。尽管缺乏稳定的感染细胞模型，但HBV 的病毒复制周期相对较明确。HBV 复制包括2 个关键步骤。首先，作为病毒主要转录模板的HBV 共价闭合环状（covalentlyclosed circular，ccc）DNA - 微型染色体非常稳定。其次，HBV 逆转录聚合酶的错配倾向导致较高的核苷酸替换率，产生病毒变异株或准种，能对内源性（宿主免疫反应）和外源性选择（抗病毒治疗或病毒传播）压力产生快速反应。由于该准种池中预存了大量可以从免疫反应（前C 或HBeAg 逃逸）、预防性疫苗（疫苗逃逸）和抗病毒治疗（耐药）中逃逸的突变株，为HBV 提供了存活优势。正常情况下，肝细胞内HBV 复制不导致细胞病变，但病毒逃逸突变株的产生和选择可引起临床进程和HBV持续复制。宿主免疫反应反复激活，但不能成功地清除受感染肝细胞内的野生株和逃逸突变株，导致慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）相关的典型坏死性炎症和肝损害。而且，HBV 活动性复制与活动性肝病相关，近来一些亚洲的长期自然史研究证实病毒复制与临床结局有直接关联。 CHB 的有效治疗显著降低发病率和死亡率。疗效的影响因素包括不良反应、患者依从性差、原治疗方案不佳、感染耐药病毒株、由于药物特性导致的不恰当用药和个体遗传变异。在全球大多数地区，（普通或聚乙二醇化）干扰素和5 种核苷（酸）类似物[ nucleos（t）ide analogues，NA ] 已获批用于CHB 治疗。NA 直接抑制HBV 聚合酶逆转录酶活性。被批准的NA 包括拉米夫定（lamivudine，LMV），以及具有非自然左旋结构和相关左旋核苷的合成脱氧胞苷类似物替比夫定（telbivudine，LdT ；β - L - 胸腺嘧啶）；另一组为磷酸无环核苷，包括阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）即2’- 脱氧无环腺嘌呤磷酸酯类似物阿德福韦的前体，以及结构类似的替诺福韦酯（tenofovir，TDF）；第三组为D - 环戊烷，这类药物中的脱氧鸟苷类似物恩替卡韦（entecavir，ETV）是迄今为止发现的最强效的抗HBV药物。这种根据NA 结构进行的分类与NA 耐药方式和途径有关，因此在临床中很有意义（表1，图1）。 抗病毒药物耐药定义为在抗病毒药物选择性压力下，病毒发生适应性突变，并对药物抑制作用的敏感性下降。突变分为两类：直接导致耐药的原发性耐药突变和继发或补偿性突变。原发性耐药突变可能伴随着复制能力的下降，继发或补偿性突变则可能恢复病毒复制能力。补偿性突变的重要之处在于其能够减少原发耐药突变对病毒株的有害影响。 耐药发生由聚合酶基因突变开始，随后病毒载量上升，数周或数月后血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平上升，肝病进展（图2A）。LMV 耐药患者血清ALT 升高的风险通常与可检测到耐药株的持续时间相关。这类患者ALT 反跳（flare）的风险也较高，甚至可以伴发肝脏失代偿。一项LMV治疗严重纤维化患者的安慰剂对照试验显示，HBV 耐药对肝脏组织学和临床均有负面的影响。与LMV相反，ADV 耐药从动力学上来说通常更晚发生（图2B），但进展相同：起初检测到特异性聚合酶突变的变异株，随后出现病毒学突破，然后血清ALT 水平升高。在某些情况下，ADV 耐药也导致病情恶化和肝衰竭