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纪立农教授：对新的2型糖尿病大型临床试验结果的解读和分析纪立农教授：对新的2型糖尿病大型临床试验结果的解读和分析在11月份举行的第十二届糖尿病年会及第十届亚洲分子糖尿病研讨会上，北京大学人民医院的纪立农教授均作了精彩报告；他不仅非常关注糖尿病领域的前沿进展，同时，也非常关心年轻的内分泌科医生的成长，作为会议现场通讯员，笔者尝试邀请纪教授来丁香园讲座，想不到繁忙的纪教授丝毫没有犹豫，这一次，他将与大家一起解读最近几项大型临床试验的结果。解读和分析之一问题一、三个新的临床试验的强化血糖控制组的血糖控制目标是否达到预期的目标？回答：均没有达到预期的目标。ADVANCE，ACCORD和VADT试验中的强化血糖控制组预先设定的HbA1c控制目标分别是≤6.5%，≤6.0%和≤6.0%。实际上，ADVANCE，ACCORD和VADT试验中强化血糖控制组最终达到的HbA1c控制水平分别为6.5%,6.4%和6.9%。 ADVANCE，ACCORD和VADT试验中强化血糖控制组和标准治疗组之间HbA1c控制水平的差距分别为0.8%，1.1%和1.5%。但是，因三个临床试验强化血糖控制组和标准治疗组之间HbA1c控制水平间均有显著性的差异，这并不影响对研究假设的验证。但是，试验中两组间HbA1c控制水平的差距可能会影响对试验终点的验证能力。理论上来讲，ACCORD和VADT研究因两组间HbA1c水平的差别较大，其对研究假设的检验效力大于ADVANCE研究。从ACCORD和VADT试验强化血糖控制组血糖控制的目标均没有达到预期的目标上也可反映出虽然与UKPDs时代相比，控制高血糖的手段增加了许多，但使血糖正常化仍然是一个非常难以实现的目标。问题二、三个临床试验各组的其他心血管危险因素是否得到了良好的控制？ 回答：是。三个临床试验强化血糖控制组和标准治疗组血糖外的其他心血管危险因素如血压、血脂都达到了接近或优于指南推荐的控制水平且在强化血糖控制组和标准治疗组间的各个危险因素的控制水平大致相同，这对减少评价血糖对大血管病变的影响时的混杂因素非常有利。相比较而言，ACCORD研究的其他心血管危险因素控制措施的使用力度要强于ADVANCE研究。 问题三、严格控制血糖能否降低糖尿病大血管病变发生的风险？回答：不能。三个临床试验中强化血糖控制组与标准治疗组的主要终点即大血管病变的发生率间没有显著性的差别。 虽然在ACCORD试验中观察到强化血糖控制组非致死性心梗发生的风险显著低于标准治疗组， 但因是亚组分析的结果，只能提示强化血糖控制可能对减少非致死性心梗有利，但不能下肯定的结论。从试验的主要终点结果角度讲，这三个试验的结果均为阴性结果，即没有能够为“降低高血糖与糖尿病大血管病变发生风险的降低相关”的科学假设提供确凿的证据。问题四、这些临床试验在糖尿病大血管病变终点上的阴性结果是否除外了高血糖是糖尿病大血管病变的病因？回答：没有肯定的答案。因为在体外和体内的研究均显示高血糖可以导致糖尿病患者和试验动物大血管内皮功能和结构的改变。高血糖所导致的氧化应激可以加重动脉粥样硬化，因此，从病理生理学的角度上来讲，高血糖对大血管有损害的证据应该是确凿无疑的。但是，对于人体的整体而言，相对于其他的大血管病变的危险因子，如血脂紊乱、高血压和凝血功能的异常而言，高血糖对大血管病变发生和发展所起的作用较弱。如在对UKPDS研究的资料所进行的流行病学分析中发现，在冠心病的危险因子排序中，高血糖被排列在高LDL水平、高血压和低HDL之后，亦说明高血糖本身不是2型糖尿病人群中与冠心病相关的最主要危险因素。在这些临床试验中，其他已经在临床试验中被反复验证可以明显改善糖尿病患者大血管病变危险性的治疗措施如降压治疗、调脂治疗（主要指降低LDL的治疗）、抗凝（主要指阿司匹林）治疗的措施已经充分发挥作用，可能给通过控制血糖改善大血管病变临床终点的空间已经十分有限，血糖控制的作用不易被显现出来。在ADVANCE研究中，强化降压治疗可以明显改善心血管疾病发生的风险，但没有发现强化降压和强化降糖间存在相互作用也支持上述推断。今后，有可能通过更大样本或更长时间的研究得到更多心血管事件终点后或对这些临床试验进行meta 分析后，血糖控制和心血管事件下降之间的显著相关性能够被建立。但是，即使是通过这些进一步的研究得到阳性的结果，证实了高血糖与大血管病变间存在着因果关系后，研究结果的理论意义仍大于实际的意义。因此，在临床工作中，防治糖尿病大血管病变的重点仍然要放在降糖、降压、调脂和抗凝治疗的综合达标上，在这当中，严格控制血糖的主要目标仍是为了减少微血管病变发生的风险。问题五、严格控制血糖能否降低糖尿病全因死亡发生的风险？回答：不能，还可能增加死亡发生的风险。ADVANCE研究和VADT试验的强化血糖控制组与