第10章 计算机辅助药物设计（参考）.pptVIP

然后将各小分子以不同方向与受点尝试配合，将评分最高的方位贮存起来。用软件包Midas Plus检测排在前面200位的分子，用以下标准评价所选化合物能否成为分子模板： 模板中至少有一个原子能和酶的Asp25或Asp25’侧链上的任一羰基亲和（0.4nm) 与酶表面配合部位形成氢键 配基易于合成 应用此标准排除许多配基分子，得到的主要侯选分子为溴哌啶醇。生物活性测定选用商品化化合物氟哌啶醇，结果表明氟哌啶醇能抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶。虽然氟哌啶醇作为抗精神病药物正常治疗血清浓度0.03 μmol/L，而抑制HIV浓度要比之高1000倍，无法应用于临床，但可作为开发抗病毒药物的一个有用的先导化合物。 再例如Lam等人以类似方法设计新型非肽类HIV-PR抑制剂——环脲化合物。 从肽类抑制剂与HIV-PR复合物的结构可知：抑制剂与HIV-PR二聚体结合中存在四配位水分子，此水分子从HIV-PR的Ile50和Ile50’残基上的酰胺基氢上获得两个氢键，并提供两个氢键与抑制剂上的羟基氧结合。基与此，将线性的肽变为环状非肽结构。 从抑制剂-HIV-PR复合物结构得出一个简单的药效基团，它包括两个关键的分子距离： 对称的疏水性基团P1和P1’间距离 从P1和P1’到Asp25和Asp25’之间的距离 筛选出一些高选择性的HIV-PR抑制剂。 3、模板定位法 即先在受体的受点处用模板构建出一个形状互补的三维分子骨架，再根据受体的性质将分子骨架转化为具体的分子结构，其过程前一步称为一级结构生成，第二步称为二级结构生成。 4、原子生长法全新药物设计 根据靶点的性质，如静电、氢键和疏水性等，逐个地增加原子，配成与受点形状和性质互补的分子 。 如原子生长的发明者Nishibata和Itai用原子生长分子设计程序尝试了大肠杆菌二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，通过DHFR三维结构分析，选择3个氢键原子，即Asp27的羧基氧原子、Ile5和Ile94的羰基氧原子作为锚原子。 执行LEGEND程序，采用以下条件： 产生最大分子数为300； 最小和最大阈能分别为25kJ/mol和50kJ/mol； 产生原子的最大重复次数为20； 返回生成原子的最大重复次数为3； 分子结构中所含最小环为2； 经程序自动生成300个结构，用LORE程序以能量和结构特性为参数，从中选择了9个结构，其中一些如下： 5、分子碎片法全新药物设计 包括碎片连接法和碎片生长法： 碎片连接法首先要有储存各种碎片的碎片库和各种连接子的连接子库。操作时先在受体的受点区域产生网格，用探针原子分析受点的表面性质，将受点区域划分为不同能容纳一个碎片的子区域，然后搜寻碎片库，选择合适碎片，再从连接库中寻找合适的连接子将其拼接起来。 碎片生长法与原子生长法类似。但在受体受点的定位上，根据性质、形状的要求，以碎片而不是原子逐个地生长来构建一个分子。碎片生成的起始点可以是受点上指定的种子原子，也可以是从碎片库中得到的或作为配基的一部分的连接在受点上能量合适的碎片，称为核心碎片。 (二）、间接药物设计 1.活性类似物法（active analogue approach，AAA）。 由Mashall于1979年提出，又称共同模板假设（common template hypothesis）或共同构象假设。这一方法从不同结构的生物活性配基的低能构象中，抽提出关键的特征进行各配基构象的重叠，推测得到假设的同一受体受点作用所必须的空间结构。而无活性化合物的总体积代表着受体中的“禁区”，即该部位已被受体的残基占据，而不能容纳配基。这样就能间接地得知受体的三维作用点。 2、定量构效关系（Quantitative structure- activity relationship, QSAR) 它对一组小分子化合物的理化参数和生物活性数据进行线性回归，拟合各项参数，得到反映化合物构-效关系的方程，可用于预测新化合物的生物活性，设计具有更高活性的药物分子。 OSAR研究中常用的方法有Hansch法、Free-Wilson法、分子连接法、模式识别、人工神经网络等方法，量子化学计算的方法也已渗透到药物研究领域。 Hansch法 由Hansch等人于20世纪60年代提出，该理论认为药物的生物活性与药物分子的理化参数如脂水分配系数、电子效应、空间效应等参数相关，且大多数理化参数都具有加和性。通过统计学方法导出这些理化参数与生物活性的关系式，即Hansch方程： 式中各参数含义： C 为化合物产生指定生物效应的浓度； π为疏水性参数，药物分子疏水性是以药物分析脂水分配系数P的对数logP表征的，可从文献中查得。 σ 为电性参数，正值表示为吸电子基，负值为推电子基。 Es 为立体参数，Taft Es是经典的立体参数，其定义