肾病专题讲座汇编二部分...doc

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肾病专题讲座汇编二部分..

肾病专题讲座汇编二部分. 醛固酮介导肾脏纤维化的机制 中国医科大学附属第一医院肾内科(沈阳,110001)姚丽王力宁 肾脏纤维化是指在创伤、感染、炎症、血循环障碍,以及免疫反应等多种致病因素作用下,其固有 细胞受损,发展到后期出现大量胶原积聚,造成肾实质逐渐硬化,形成瘢痕,肾脏功能下降,甚至完全 丧失功能。肾脏固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。已有大量的基础和临床研究表 明,肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统( Renin-angiotensin-aldosterone system,RASS)在肾脏纤维化的过程 中发挥重要作用,醛固酮作为参与肾脏纤维化的独立因素,越来越成为肾脏纤维化领域中的研究热点。 1、醛固酮的合成及其影响因素 醛固酮的合成包括经典合成途径(肾上腺)和非经典合成途径(肾上腺外)。近年研究表明,多种 组织和脏器,如肾脏、脑、血管平滑肌、心肌、II型肺泡细胞、唾液腺、汗腺等都能产生醛固酮。醛固 酮的肾上腺外局部合成是通过旁分泌和自分泌发挥作用的。醛固酮的合成和分泌主要受三个因素的调 节:肾素血管紧张素系统、血钾与促肾上腺皮质激素,以前两者更为重要,高钾与高肾素均可促进合 成醛固酮的关键酶-CYP11B2 mRNA表达,醛固酮合成增加。另有报道表明,血管紧张素转化酶抑制 剂、5-羟色胺、内皮素也刺激醛固酮的合成,而多巴胺、内源性一氧化氮、肾上腺髓质素则抑制醛固 酮的分泌。 2、醛固酮的效应机制 醛固酮通过基因(genomic actions of aldosterone)和非基因(non-genomic action of aldosterone)两种方 式在体内发挥生理和病理效应。基因方式也被成为经典作用方式,是通过盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)介导的。未被激活的 MR,与伴侣分子如热休克蛋白 HSP90和免疫亲和蛋白 HSP56相结 合,处于无活性状态。醛固酮与 MR结合后,伴侣分子脱落,暴露核定位信号,MR迅速聚集核内,形 成醛固酮-MR复合簇,结合基因组激素应答元件,调控靶基因转录、翻译,产生醛固酮诱导蛋白,发 挥生物效应。醛固酮通过基因方式发挥的效应持续时间长,主要影响钠通道对钠的重吸收及 Na+/K+ATP 酶的功能,刺激有丝分裂和胶原蛋白合成,参与脏器纤维化,可以被醛固酮受体拮抗剂抑制。非基因方 式是醛固酮与细胞膜受体结合发挥作用,通过第二信使的级联反应触发生理和病理效应,1,4,5-三磷 酸肌醇(IP3)、二酰甘油、蛋白激酶 C等参与该过程,细胞内钙离子浓度变化引起 cAMP应答元件连接 蛋白磷酸化增加。膜受体的结合力较胞浆受体强。非基因方式作用时间迅速,参与细胞 Na+/H+交换,多 不被醛固酮受体拮抗剂抑制。 3、醛固酮与肾脏纤维化 大量研究表明,慢性肾脏疾病动物模型和慢性肾衰竭患者普遍存在高醛固酮血症;醛固酮不仅调节 水盐代谢,而且可以促进组织胶原沉积进而纤维化。肾脏本身产生的醛固酮在局部促进组织胶原沉积, 上调致纤维化因子,影响细胞功能。现已证实,醛固酮作为一个独立的致纤维化因素,能强有力的刺激 有丝分裂和胶原合成,促进肾脏纤维化。 研究指出,醛固酮可以增加转化生长因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)的表达和 释放。而 TGF-β能诱导肾脏固有细胞如肾小球系膜细胞、血管周围细胞表型转化为肌成纤维细胞,后 者通过合成细胞外基质促进组织纤维化的形成。 TGF-β还通过抑制胶原酶和基质溶解素的活性,促进金 120 属蛋白酶组织抑制剂( tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPS)以及纤溶酶原激活抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的表达,进而抑制细胞外基质的降解,促进肾组织纤维化的 形成。在残余肾衰竭的动物模型中,Epstein等学者发现,外源性醛固酮通过诱导 PAI-1的表达,影响血 管的纤维蛋白溶解,刺激氧化应激,参与纤维化的发生发展,加重肾小球硬化。在单侧肾切除所致高血 压大鼠模型中,外源性醛固酮导致大鼠出现严重的高血压、蛋白尿和肾小球硬化;肾组织单核细胞趋化 因子-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、白细胞介素 6(IL-6)和白细胞介素 1β(IL-1β) 表达增加。上述因子促使肾小球基底膜增厚,细胞外基质堆积,加剧了肾小球硬化。 MCP-1还可以趋化 和激活单核细胞至炎症部位,引起间质纤维化。血清醛固酮水平增高,还可以促进肾小管基膜增厚、小 管上皮细胞萎缩、间质炎症细胞

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