细胞周期于凋亡.ppt

　　第七章 　细胞周期与肿瘤 肿瘤共同特征: 细胞周期调控机制的破坏, 细胞失控性生长。 　 第一节 历史回顾 一、生命复制之迷被一层层揭开 第一次看见细胞； 细胞理论; 细胞生长过程:有丝分裂期、细胞间期； 1951年，细胞周期G1期、S期、G2期、M期。 传统细胞周期分析：细胞的同步化； S期或M期始末时间的观察。 流式细胞术 多参数流式细胞术 DNA/RNA同步分析法 成熟促进因子MPF:正常有丝分裂的启动因子 细胞分裂周期基因cdc MPF: p34cdc2/28，CDKs(细胞周期素依赖性蛋白激酶) 细胞周期素 Cyclins 二.肿瘤发生、发展研究与生命复制研究的会合 癌基因时代 抑癌基因时代 多基因时代、癌基因蛋白网络时代 肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论 细胞周期核心理论 三、肿瘤与细胞周期研究的重大突破 肿瘤是多基因变化导致细胞周期紊乱，细胞失控性生长所致的一类疾病。 肿瘤是多步骤发生、多基因突变的进化性疾病。 1. “二次打击学说”：视网膜母细胞瘤 具有一种遗传缺陷的子代只是易患肿瘤，还需要另外的基因缺陷，才发生肿瘤。 肿瘤抑制基因从结构破坏到功能丧失。 2. 肿瘤发生发展是一个细胞克隆进化的过程 结肠癌：APC(肿瘤抑制基因), ras（信号转导途径), p53（肿瘤抑制基因)，DCC（粘附因子) 基因阶段性突变 癌基因、抑癌基因的功能效应，都从不同的途径最终会聚到细胞周期机制上来，直接参与调控或作为细胞周期调控机制的主要成分。 肿瘤是一类多步骤、多基因突变所致的细胞周期调控机制破坏、细胞克隆性、进化性疾病。 第二节 细胞周期机制的核心— CDKs调控机制 间期：G1 、 S、G2期 有丝分裂期：M期 细胞周期调控核心机制： 依赖于细胞周期素特异性、时相性表达、累积与分解的CDKs 的时相激活。 CDK 催化亚单位：底物结合部位 含ATP结合位点侧链 细胞周期调控核心：蛋白激酶 M期： CDC2 – cyclin B1； G2期：CDK2 – cyclin A； S期： CDK2 – cyclin E; G1期: CDK4,6- cyclin D1, D2, D3 细胞周期过程中，某一CDK含量恒定，活化与非活化CDK的总量不变。 一、Cyclins是调控CDKs活性的最基本成分 特异性区域： 细胞周期素盒cyclin box：结合并激活CDK ； 特别区间：引导CDKs到特定底物／亚细胞部位。 Cyclin蛋白功能： 激活CDKs并加强CDKs对底物的作用。 Cyclin功能的调控： 依赖其蛋白质水平的细胞周期特异性起伏。 细胞周期调控蛋白的降解，控制着细胞周期内一系列事件的运行顺序、方向和协调。 1. 蛋白质降解： 1983年首次提出； 1989年进一步实验证实； 1991年实验确认。 2.泛肽化介导的蛋白质水解 ： 多个泛肽链接在底物上，被蛋白酶体识别、降解 E1 激活酶： E1－泛肽羟基 硫酯结合； E2 结合酶： E3 连接酶：靶蛋白的赖氨酸残基 SCF：G1/S期 APC(anaphase promoting complex)：M期 3. G1-S转换中的蛋白质水解 SCF复合物： Skp1 、Cdc53/cullin 、 F-box(Protain) 有丝分裂的关键调控蛋白Weel也同样受到SCF系统的调控：当Weel降解后，伴随着DNA复制的完成，细胞进入有丝分裂期。 SCF