第03讲-先导化合物技术总结.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 反义核苷酸的类似物： 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等） 福米韦生 Fomivirsen lowercase, deoxyribose (DNA); s, phosphorothioate linkage 反义核苷酸的类似物： 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等） Peptide Nucleic Acids (PNA) 反义核苷酸的类似物： 骨架类似物（肽核酸等） 肽核酸  第四节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物） 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同 结构简化 青蒿素 青蒿素 Artemisinin 黄花蒿 Artemisia annula 蒿甲醚 Artemether 生物利用度较低 复发率高 第四节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物） 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 喜树碱 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin 喜树 Camptotheca acuminata 拓扑替康 Topotecan 水溶性较差，毒性大 第四节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物） 紫杉醇 紫杉醇 Taxol 红豆杉 Taxus 紫杉特尔 Taxotere 第四节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物） 局麻药 可卡因 Cocaine 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 普鲁卡因 Procaine 第四节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物） 抗生素类 天然抗生素 微生物培养液 半合成抗生素 第四节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物） 他汀类降脂药 美伐他汀Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin 桔青霉菌等 Penicillium citrinum 氟伐他汀 Fluvastatin 第四节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物） 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂?肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂?心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂?心血管药物 第四节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物） 二、不同生物性质的分离 H1和H2拮抗作用的分离 化合物 R1 R2 R3 X PA2（H1） PA2（H2） 1 H Br H S 7.0 6.9 2 H Br H CH2 8.7 6.5 3 CH3 OCH3 H CH2 7.8 7.5 4 CH3 CH3 H CH2 8.7 7.0 5 CH3 CH3 Br CH2 9.5 5.9 三、变副作用为治疗药物 基于临床副作用观察产生的先导物 ?作用与?作用的分离 作用于β2受体，使冠状动脉、骨骼肌及肝脏的小动脉舒张 作用于α受体使皮肤、粘膜及肾脏等小动脉收缩 肾上腺素，强心剂 作用于心脏β1受体，使心缩力加强、心率加快、心输出量增加 Promethazine异丙嗪（抗过敏， 如哮喘、荨麻疹等） Chlorpromazine 氯丙嗪（安定） Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张） 异丙嗪的镇静作用 抑制碳酸酐酶，增加排泄 磺胺，抗菌药 氯噻嗪，强利尿药 乙酰唑胺 碳酸酐酶抑制剂 四、老药新用 对原有药物追加适应症 加兰他敏 重症肌无力（早期） 老年痴呆（1995年） 抗消化性溃疡药--雷尼替丁的临床新用途 组胺H2受体拮抗剂 抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌，促进溃疡愈合，临床用于治疗消化性溃疡（良性胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎、手术后吻合口溃疡等）。 雷尼替丁作为H2受体拮抗剂由过去治疗消化性溃疡这一传统用途得以拓宽到许多非溃疡疾病的治疗，且可以收到良好的效果：心律失常、艾滋病（AIDS） 、治疗呼吸系统疾病（成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、哮喘） 酶反应过程：酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构