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专家视点：肝纤维化治疗的新进展 临床荟萃?2014-01-28?发表评论?分享 东南大学附属中大医院消化内科 蔡晓刚 夏金荣 肝硬化(liver cirrhosis，LC)是各种慢性肝脏损伤发展的最终结果，其病理学基础是肝脏纤维化(hepatic fibrosis，HF)，以组织纤维化及正常肝脏结构被结构异常的小结节所取代为特征。HF是LC形成和发展的必经阶段。众多的研究证实，肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)的激活是HF的中心环节。肝脏细胞受到各种损伤因子的作用，释放各种炎症因子及细胞因子等，通过信号转导促进HSCs的激活、增殖及转化，合成大量的细胞外基质(extra cellular matrix，ECM)，并抑制其降解，而激活的HSCs又能表达和上调某些细胞因子及其受体，使其自身维持增殖状态，从而引起ECM在肝脏内过度沉积，最终导致HF。近年来，随着对LC发病机制的不断研究，在LC的治疗上除了不断加强原有的病因治疗、晚期的对症、支持治疗及肝移植外，也出现了很多通过阻断或逆转HF发展进程及促进肝细胞再生而治疗HF的尝试，并取得了一定的成功。 1 病因治疗是最基本原则 HF最根本的病因就是各种慢性肝脏损伤，如病毒、酒精、代谢疾病、药物、化学毒物、寄生虫等，其中最常见的是病毒感染和过度饮酒，及时而有效地去除病因是治疗HF最基本也是最有效的方法。有效的病因治疗可以延缓HF的进展，甚至可以促进HF的逆转。有三个针对抗病毒治疗对LC影响的国际性试验已证明，干扰素结合拉米夫定抗病毒治疗对丙型肝炎合并不同阶段LC的患者都有明显的疗效，其不仅能形成持续性的病毒应答，同时还能延缓LC的进程和发展，提高生存率。同样，对慢性乙型肝炎所引起的HF，抗病毒治疗的疗效也很明显。Chang等对69例初次接受核苷类似物治疗的乙型肝炎患者进行长期的恩替卡韦治疗，同时对患者进行生化功能、肝组织活检等指标的监测，结果显示，治疗组服用恩替卡韦1年以上的患者，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV—DNA)均降至正常，其中86%的患者丙氨酸转氨酶降至正常，96%的患者肝脏组织学检测结果得到明显改善(包括10例终末期LC患者)，证实抗病毒治疗对乙型肝炎后HF患者肝组织学的改善及对HF过程有逆转作用。 对过度饮酒引起的LC，病因的祛除对延缓LC的进展及改善患者的生存期也是至关重要的。Verrill等在关于戒酒与酒精性LC的研究中阐明，早期戒酒是酒精性LC患者长期生存率的最重要决定因素，数据显示：100例诊断为酒精性LC的患者中，在1个月内戒酒的患者，其7年生存率为72%，而继续饮酒的7年生存率仅为44%。此外，Wilson病的驱铜治疗、自身免疫性肝炎的免疫调节治疗等都能减轻肝脏纤维化的程度。以上的研究及数据足以说明，病因治疗对于抗HF的重要性，它是阻止甚至逆转HF最直接的方法。 2 针对HF进展的各个环节的治疗已成为LC治疗新的发展方向 2.1 抑制HSCs的激活是治疗HF的关键 众多学者认为，阻止HSCs的激活是治疗HF的关键。当各种慢性损伤作用于肝脏，受损肝细胞通过产生并释放氧自由基、脂质过氧化物、蛋白酶、细胞因子等，直接或间接地损害临近的肝脏细胞，并引起枯否细胞、肝窦内皮细胞、血小板等分泌更多的细胞因子，如血小板衍化生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子α(TNF—α)、胰岛素样生长因子(IGF)、内皮素1等，并与某些化学递质共同作用于静息状态的HSCs，使其激活。激活的HSCs增殖、迁移、转化、分泌ECM等-系列后续反应最终导致了HF。因此，阻止HSCs激活的主要任务有抗氧化作用、抑制细胞因子的产生及作用或者直接阻断HSCs激活信号的传导等。 姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的-种活性成分，已被广泛证实具有抑制炎症反应及抗氧化作用。Lin等通过在HSCs水平上研究姜黄素的抗纤维化作用，证实姜黄素不仅能抑制HSCs的激活，同时在较大剂量时还有促进激活HSCs凋亡的作用，表现了良好的抗纤维化作用。Wang等通过研究姜黄素对硫代乙酰胺引起的小鼠HF的治疗作用，证实姜黄素不仅可以通过减轻炎症反应及抗氧化作用抑制HSCs的激活，阻止HF的进展；同时，还可以促进损伤肝细胞的凋亡，进-步减轻坏死肝细胞引起的炎症反应，并能阻止异型细胞的增生，从而在-定程度上降低肝癌的发生率。此外，Calleja等的实验证实，丁子香烯也能通过抗氧化应激作用抑制HSCs的激活，从而减轻四氯化碳(CCl4)所致的大鼠HF程度。 除了通过抑制炎症反应及抗氧化作用来抑制HSCs激活外，针对各种细胞因子及HSCs激活信号来阻止HSCs增殖、活化的研究也已取得了-定的进展。索拉非尼是-种多激酶抑制剂，因其能够抑制多种激酶，如血管内皮生长因子受体、血小板