第6次课天然产物结构修饰与改造要点.pptVIP

天然活性物质的特点 结构多样性。 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制。 多含sp3杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合所致)。 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752 对人体的顺应性：往往不受类药5原则的限制，如环孢素A，万古霉素等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829 结构优化的必要性：达到活性强度和选择性的标准，满足成药性要求。 天然产物何以对人体有顺应性？ 天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 结构域由遗传进化而来。 蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导致有非常相似的结构。 自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结合有顺应性。 人们经过活性评价对活性进行了认证。经两步证实，天然活性物质是良好的先导物。 天然药物结构改造的要旨 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。 2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。 3. 尺寸小的天然产物可加入片段。 研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获得新结构类型分子。 消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需的构型与构象。 规模制备，实现产业化，保护环境与资源。 天然药物结构改造的内容 提高活性强度。 提高选择性作用。 改善物理化学性质。 提高化学和代谢稳定性。 改善生物化学性质。 改善药代动力学性质（吸收性、生物利用度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆蛋白结合率、组织贮集等） 消除或降低毒副作用和不良反应。 获得知识产权。 美沙酮 哌替啶 芬太尼 吗啡 去除手性中心：简化吗啡结构 5个手性中心，21个非氢原子 1个手性中心 23个非氢原子 1个手性中心 18个非氢原子 没有手性中心 25个非氢原子 简化结构，消除手性中心： 由冬虫夏草成分研制芬格莫德 冬虫夏草中发现ISP-1为鞘氨醇-1-磷酸(S1P1)受体调节剂，可抑制机体对移植器官的排斥。 分子中含有3个不对称碳原子和1个反式双键。 芬格莫德消除了上述手性中心和反式双键，2010上市，治疗多发性硬化病。 ISP-1 Fingolimod 鞘氨醇-1-磷酸 消除手性中心：他汀类药物 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 洛伐他汀：8个手性中心，下边6个手性中心是不必要的，只有上面两个的构型是必需的。 * * The sodium glucose cotransporter plays an important role in renal glucose reabsorption. Therefore, the selective SGLT2 inhibitors are potential drug for the treatment of diabetes. They have the same pharmacophore,. The dihydrochalcone phlorizin is a natural product. Phlorizins principal pharmacological action is to produce renal glycosuria and block glucose absorption through inhibition of the SGLT2 located in the proximal renal tubule and mucosa of the small intestine. T-1095 are synthetic agents derived from phlorizin. Unlike phlorizin, T-1095 is absorbed into the circulation via oral administration.. Sergliflozin is a simplified analog with the better PD and PK. * The other candidates in clinical trial are remogliflozin and its prodrug, in which the phenyl ring is replaced by a pyrazole. Dapagliflozin is in th