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糖尿病 张庆柱 第一部分 胰腺内分泌与糖尿病一、人和动物的胰岛细胞以形态和染色特点可分为四类：分别称为α细胞、β细胞、γ细胞和PP细胞。α细胞约占胰岛细胞的20％，分泌胰高血糖素（glucagon）；β细胞的数量最多，约占胰岛细胞的75％，分泌胰岛素（insulin）；γ细胞占胰岛细胞的5％，分泌生长抑素（somatostat）；PP细胞的数量很少，分泌胰多肽（pancreatic polypeptide）。其中胰岛素是促进合成代谢、调节血糖浓度的主要激素，胰高血糖素则是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生的作用，它们共同调节和维持血糖的水平。 二、 血糖水平是影响胰岛素和胰高血糖素分泌的重要因素。血糖降低时，胰高血糖素分泌增加；血糖升高时，胰高血糖素分泌减少，胰岛素分泌增加。氨基酸也能影响两者的分泌。当血中氨基酸增多时，一方面可促进胰岛素分泌，使血糖降低；另一方面还能刺激胰高血糖分泌，对防止低血糖有一定生理意义。胰岛素通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌，但β细胞分泌的胰岛素和γ细胞分泌的生长抑素可直接作用于邻近的α细胞，抑制胰高血糖素的分泌。 糖尿病（diabetes mellitus, DM）是由于胰岛素分泌绝对不足或相对不足，引起糖、脂肪、质、水及电解质代谢紊乱的疾病，临床以高血糖为主要特征，久病可引起多系统损害。其病因和发病机制尚未完全阐明。遗传、环境、自身免疫等因素及其相互作用可能参与发病过程。而从胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，经血液运输到靶细胞，再与靶细胞特异性结合，通过信号转导引发细胞内物质代谢效应，这个过程中任何环节出现异常，均可导致糖尿病。 目前世界各国均采用1999年WHO咨询报告的DM分型标准，将糖尿病分成四大类型。①1型DM（胰岛素依赖型，insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM）：自主免疫反应损害β细胞，胰岛素分泌绝对不足，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效；②2型DM（非胰岛素依赖型，non insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM）：占糖尿病总数的90%以上。多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20％～30％的病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可；③其他特殊类型DM；④妊娠糖尿病（GDM）。临床常见的是1型DM及2型DM。 近年来糖尿病及其并发症的发生率越来越高，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位严重危害人类健康的常见病和多发病。WHO报告，全世界目前约有1.5亿糖尿病患者，预测2025年将上升到3亿。估计我国现有糖尿病患者约3千万，居世界第二位（印度第一，美国第三）。因此对此病发病机制、预防、治疗等的研究，是医学界的重大课题之一。 第胰岛素 胰岛素是由胰腺胰岛β细胞分泌，相对分子量为56000的小分子酸性蛋白质，由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。 【体内过程】 胰岛素口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆结合率低于10％，半衰期约10min。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。其起效为0.5～1h，1～5h作用达高峰，持续5～8h。静注作用出现快，但消失也快，血浆半衰期小于9min。 为延长胰岛素的作用时间，可加入碱性蛋白质（如精蛋白）使胰岛素的等电点接近体液的H值，降低溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用时间延长，成为中效、长效制剂。加入微量的锌可使制剂的稳定性增加。 表3-1 几种胰岛素制剂的特点 类别 制 剂 注射用途 起效时间(h) 峰时间(h) 作用维持时间(h) 短效 普通胰岛素 (正规胰岛素) 静注 皮下 立即 0.5～1 0.5 2～4 2 6～8 中效 珠蛋白锌胰岛素 皮下 2～4 6～10 12～18 低精蛋白锌胰岛素 皮下 3～4 8～12 18～24 长效 精蛋白锌胰岛素 皮下 3～6 14～20 24～36 【药理作用】 1．糖代谢 胰岛素使血葡萄糖来源减少，去路增加，因而促进肌肉、脂肪组织等细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，促进组织细胞对葡萄糖的摄取；促进葡萄糖的酵解和氧化诱导肝内葡萄糖激酶，使肝内葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖；诱导丙酮酸脱氢酶，磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等活性，使葡萄糖的酵解和氧化加速；加速糖原合成，抑制糖原分解；阻抑糖异生中的关键酶，拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。因此胰岛素不足时，可引起血糖