肿瘤表观遗传学[精选].ppt

基因印迹 的建立 组蛋白修饰 * Chromatin packaging 组蛋白修饰 Adapted from Lund and Lohuizen Genes Dev 2004 组蛋白修饰种类 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（histone code），遗传密码的表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。 组蛋白密码 A. 修饰结合蛋白质：组蛋白密码的阅读器 B. 组蛋白密码的组合方式 C. 不同组蛋白的修饰组合起来发挥功能 染色质重塑 染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学机制。 染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。 组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。 Dowen RH, Pelizzola M, Schmitz RJ et al. Widespread dynamic DNA methylation in response to biotic stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:E2183-2191. Ecker及其同事对DNA甲基化调控拟南芥免疫系统的机制进行了研究。甲基化参与抑制整合到基因组中的“跳跃基因”转座子的表达。研究人员在Illumina平台上进行了全基因组测序，发现在植物应对细菌感染的过程中，出现了大量甲基化修饰的改变。 表观基因组可因环境而改变 表观遗传修饰从多个水平调控基因表达 DNA: DNA甲基化 蛋白质：组蛋白修饰 染色质：染色质重塑 RNA：非编码RNA 表观遗传学的研究内容： 基因转录后的调控 基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等 基因选择性转录表达的调控 DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑  1. 概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。 2. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变 3. 表观遗传学的现象： (1)组蛋白修饰 (2) DNA甲基化 (3) MicroRNA (4) Genomic imprinting … 表观遗传学 肿瘤表观遗传学 研究没有DNA 序列变化、可遗传的基因表达（活性）调控方式的改变，主要涉及DNA 甲基化作用的改变和染色质组蛋白的修饰作用、染色质重塑及非编码RNA 等调控方式的变化，通过引起肿瘤遗传学途径中基因的失能与获能、增加基因组不稳定、印迹丢失等途径参与肿瘤的发生发展。 肿瘤表观遗传修饰机制 对基因表达控制的方式： （1）DNA 甲基化； （2）组蛋白修饰； （3）染色质重塑； （4）非编码RNA。 等４ 种调控来。 DNA甲基化 DNA甲基化 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。 在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。 CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。 CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。 当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。 DNA甲基化抑制基因表达 DNA甲基化与去甲基化 人类表观基因组计划 Human Epigenome Project（HEP）： 2003 年10月由人类表观基因组协会(Human Epigenome Consortium, HEC)正式投资和实施。 目标：确认、分类和解释人类主要组织中所有基因在基因组水平的DNA 甲基化模式，确认DNA 甲基化位点在人类基因组的分布和频率，在人类基因组水平绘制不同组织类型和疾病状态的甲基化可变位点（methylaiton ariable