化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(网站征求意见稿)全解.docx

化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）目录一、概述二、相容性研究的考虑要点三、相容性研究的主要内容与分析方法四、试验结果分析与安全性评估五、名词解释六、附件七、参考文献一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发初期对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了国家食品药品监督管理局发布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），沿用/参考了国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其它剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展其它剂型与玻璃包装容器及其组件（包括胶塞）的相容性研究。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类中国参照ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和线热膨胀系数（Coefficecent of Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件一所示。美国药典、欧洲药典、日本药典以及美国试验与材料协会（ASTM）等对玻璃的分类与我国不同，如附件二所示。2.2 注射剂与玻璃包装容器可能发生的相容性问题2.2.1玻璃容器的化学成分与生产工艺玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等化学成分。每种化学成分并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学组成会有所不同。为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度；加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛、钴等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果；加入氧化砷、氧化锑、氧化铈等促进玻璃澄清。上述玻璃中的金属离子或阳离子团均有可能从玻璃中迁移出来。玻璃包装容器通常采用模制和管制工艺生产。不同生产工艺对玻璃制品质量的影响不同，特别是对玻璃内表面的耐水性影响较大。模制玻璃容器内表面耐水性基本相同。对管制玻璃瓶和安瓿瓶，在容器颈部、特别是底部成形过程中，由于局部受热引起的碱金属和硼酸盐的蒸发及分相等原因，使上述热加工部位内表面的化学耐受性低于玻璃容器中未受热的部位；另外，不同厂家可能选择不同的管制成形工艺，如底部和颈部火焰加工温度及形成玻璃容器后的退火温度等不同，因此即使采用相同生产商提供的玻璃管，也可能存在管制玻璃容器质量的差异。为了提高玻璃容器内表面耐水性等性能，通常会对玻璃容器的内表面进行处理，常见的方式为硫化，硫化处理虽然可以提高玻璃的耐水能力，但会降低玻璃的化学耐受性；另外，也有少量玻璃容器采用内表面镀膜处理的方式，在药品长期贮藏条件下，膜层材料组分可能迁移进入药液中。2.2.2注射剂与玻璃包装容器的相互作用在注射剂中，玻璃可与药液发生化学反应和/或物理作用。常见的反应有：某些药物对酸、碱、金属离子等敏感，如果玻璃中的金属离子和/或镀膜成分迁移进入药液，可催化药物发生某些降解反应，导致溶液颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，药物降解速度加快等现象；某些毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液也会产生潜在的安全性风险。对于某些微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发生吸附官能团的药物，或是处方中含有微量的功能性辅料（如抗氧剂，络合剂）等，玻璃容器表面可能会产生吸附作用，使药物剂量或辅料含量降低。注射剂也可能对玻璃内表面耐水性产生影响，降低玻璃容器的保护作用和功能性，甚至导致玻璃网状结构破坏致使其中的成分大量溶出并产生玻璃屑或脱片，引发安全性问题。影响玻璃内表面耐水性的因素包括玻璃容器的化学组成、生产工艺、成形后的处理方式，以及药物制剂的处方（组成成分、离子强度、络合剂、pH值）、灭菌方式等。模制玻璃容器内表面耐水性基本相同，管制玻璃容器颈部和底部内表面的化学耐受性低于其他部位，耐水性受不同药物制剂的影