乐沙定毒副反应处理心脑血管药理、食管癌放疗增敏.pptVIP

乐沙定: 安全性资料 乐沙定，新一代铂类化疗药，有非常好的安全性特性：无肾毒性，无耳毒性，无心脏毒性，骨髓抑制轻微 … 特殊不良反应： - 外周神经毒性 - 过敏反应 乐沙定外周神经毒性的临床表现 急性神经毒 ? 常见 : 80-85%病人出现（西方） ? 轻度 ? 静脉注射的给药数小时内 ??维持时间短 ? 与冷刺激有关 ??感觉异常、麻木, - 远端肢体 - 咽喉区 Oxalato (trans -l -1 , 2 diaminocyclohexane) platinum 乐沙定对 Na 通道影响的作用机制 铂类钙鳌合物对钠通道的抑制 以卡马西平（carbamazepine）预防乐沙定导致的神经毒性： 探索性试验 Ca2+ Mg2+ 预防急性神经毒性 回顾性研究 – E.Gamelin et al 161 例接受Eloxatin + 5-FU 化疗的结直肠癌病人: FOLFOX 4: Eloxatin 85 mg/m2- 2w (n= 42) FOLFOX 6: Eloxatin 100 mg/m2- 2w (n= 34) FUFOL-Elx: Eloxatin 130 mg/m2- 3w (n= 85) 分层为： 乐沙定使用前+使用后给予 葡萄糖酸钙 1 g +硫酸镁 1 g ，(n = 96) 没有钙或镁 (n = 65) 治疗结束时末梢神经异常 (%) - NCI 分级 咽喉部感觉异常 (%) 治疗时间延长 两组病人治疗终止的原因 乐沙定急性神经毒性的一般处理 病人接受信息和受指导的程度 避免接触冷刺激 一般不需减量 延长静滴时间(≥6小时)可以有效地预防咽喉 感觉障碍的复发 乐沙定相关累积感觉神经异常 (1) 肢端的感觉异常/感觉障碍在治疗间歇期仍持续，且持续时间及强度加重 完成需要精细“感觉－运动”协调的动作时有困难（如书写、系衣扣，或握住物体） 专用分级 － 1 级 短时间的感觉异常/感觉障碍 － 2 级 感觉异常/感觉障碍在两个周期间持续存在 － 3 级 感觉丧失影响功能 不典型的累积神经毒性 (1) Lhermitte’s 征 (屈颈触电样感觉) ? 在多种情况下有描述（创伤，脱髓鞘病，肿瘤压迫，放疗，顺铂毒性） ? 与 T 形感觉神经元的升支有关， 可能在脊髓的后束（外周），也可能在的脊索 （中枢） 不典型的累积神经毒性 (2) 内脏症状: 尿潴留 ? 膀胱无力可能由于骶神经反射弧感觉部分的损伤，发生在脊根或后束 ? 或者，它可能是控制膀胱肌肉组织的副交感纤维受到损伤的结果 累积感觉神经异常的发生率 出现持续的感觉障碍（伴或不伴功能损伤）的可能性 随机试验 LV5FU2 ± Eloxatin: 累积感觉神经异常的可逆性 210 例病人接受 Eloxatin (85 mg/m2, q 2 wks) + LV5FU2 神经毒性的长期评价： 乐沙定的辅助化疗研究项目 两个平行开展的随机 III期临床试验正在进行： ? MOSAIC: LV5FU2 + Eloxatin 85Q2 6个月内给药累积剂量：Eloxatin 1020 mg/m2 ? NSABP CO7: Roswell Park 5FU + Eloxatin 85Q2 6个月内给药累积剂量：Eloxatin 765 mg/m2 抗癌药的外周神经毒性 乐沙定的剂量调整 (mg/m2/周期) “停” 和 “继续” Stop and Go OPTIMOX 的观念 - 起始剂量强度 (Eloxatin 130 mg/m2，每2周重复，共6个周期，累积剂量780 mg/m2)，直至缓解 (3 个月)； 然后，停用乐沙定9 个月；之后再次使用乐沙定3 个月 - III期随机化、国际性、多中心研究正在进行， 入组已近完成 (n = 600) - 安全性结果在ASCO 04发表 入组病例数 CR PR O.R. (95% C.I.) SD PD 生存期 (中位) 结 论 (1) 草酸是引起奥沙利铂临床使用时出现神经毒性的重要原因； 草酸对人体具有急性和慢性毒性。具有潜在意义的毒性作用来源于草酸引起的低钙血症。 低钙血症可影响电压依赖性钠离子通道；这可能是奥沙利铂所致神经毒性的原因。 在奥沙利铂中添加草酸（0.2 mM）的小鼠研究结果提示，草酸可增加奥沙利铂的毒性。 奥沙利铂产品配方中游离草酸的含量应按