第四十四 人工合成抗菌药.pptVIP

三 化学结构与作用关系 母核：4-喹诺酮 （3位均有-COOH） 1. 6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性，8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期 磺胺药是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构是对氨基苯磺酰胺，其对位氨基游离才有抗菌活性，磺酰胺基上的H原子被杂环取代则脂溶性增加，活性增强、作用时间延长。 四 注意事项 磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力较PABA与酶的亲和力小得多，因此应首剂加倍 脓液和坏死组织中含大量的PABA，可降低磺胺药的疗效，普鲁卡因可分解为PABA，也减弱磺胺药的作用，故有必要排脓并避免伍用普鲁卡因 五 耐药性 较易产生,磺胺药之间有交叉耐药性 机制： 合成过量的PABA 产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶 降低细菌对药物的通透性而降低菌体内药浓 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸 六 体内过程 1.吸收 用于全身性感染的药物，口服后吸收迅速而完全，4小时达高峰；而难吸收药物，在肠道内浓度高，可用于肠道感染。 2.分布 吸收后全身各组织和体液均可分布，在血中以两种形式存在：(1)游离型（有抗菌作用） (2)结合型（丧失作用，不透过血脑屏障，不易从肾排出） 但磺胺药与血浆蛋白结合率不同，其中磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，在脑脊液中浓度较高，所以为治疗流脑的首选药之一 3.代谢 磺胺主要在肝内代谢,主要是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时易析结晶，损害肾脏。 4.排泄 从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。 光 毒 性 光毒性是喹诺酮类药物中较为严重且常见的毒性反应。由于某些喹诺酮类药物的光稳定性较低，服用后可能发生光诱导突变和光致癌作用。沉着在皮下的某些药物，经紫外线照射可产生皮肤的色素沉着，并引起皮肤过敏反应，如红斑、瘙痒、风疹、皮疹等，严重者甚至会出现皮肤脱落现象。 一般认为喹诺酮类的光毒性反应和产生单线态氧有关。研究表明具有不同光毒性反应的喹诺酮化合物产生单线态氧的产生速率和其光毒性呈正相关。 光毒性与构效 一般认为8位取代基决定其光毒性的大小。如8位卤素取代可提高吸收度从而增强抗菌活性，但其光毒性极大；引入烷氧基抗菌活性不变但可降低光毒性；引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。此外5位取代也与光毒性有一定的关系。如司帕沙星，8位F取代，5位有氨基取代，在喹诺酮类药物中光毒性最大，小剂量即可引起光敏反应。 根据上述关系，可以通过改造母环8位的取代基，降低光毒性。如莫西沙星和加替沙星8位取代基为甲氧基，几乎无潜在的光毒性。 跟腱炎 在日前举行的第４１届美国传染病学会年会上，Seeger等的一项病例对照研究再次证实氟喹诺酮类可增加跟腱断裂的危险，而且证实该结论适用于任何一种氟喹诺酮类抗菌药物。 以前动物实验显示，氟喹诺酮类可削弱肌腱的牢固性，病例报告也显示该现象在人类中同样存在，且在老年人中最为显著。通过对９４７例跟腱断裂患者及随机选取的对照病例进行研究，发现使用氟喹诺酮类者发生跟腱断裂的危险增加了２７％，而且在任何一种氟喹诺酮类中都观察到了同样的结果。既往有病例对照研究显示，在氟喹诺酮类治疗的最初１个月内发生跟腱断裂的危险最大。 二 抗菌谱——较广（多数G+、G-菌） 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM） 无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体 磺胺类药物属广谱抑菌药 选择： SD——脑膜炎球菌 SMZ——伤寒 SDM——疟原虫（麻风、结核） SML、SD-Ag——绿脓 三 作用机制 抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成 由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相 似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不 能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋 白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。 嘌呤、嘧啶 二氢 喋啶 L谷 氨酸 + + 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 一碳转移酶 合成蛋白质 二氢叶酸 合成酶 叶酸还原酶 外源性叶酸（人及动物） 磺胺类砜类 （-） PABA 甲氧苄啶 （-） （1）酶提高识别力——与磺胺亲和力? （2）细菌