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维生素A缺乏对胚胎主要器官系统形态构建的影响 【关键词】 ,,,,维生素 　 Influence of vitamin A deficiency on morphogenesis of main organ systems in embryo developing SONG Cui，LI Ting-yu （Childrens Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400014，China） 维生素A（Vitamin A，VA）是一类源于β紫香酮的衍生物，包括视黄醇、视黄醛、视黄酸和视黄酯。其中视黄酸（Retinoic acid，RA）是VA活性最强的衍生物。其在正常的胚胎发育中，参与特殊发育事件的调控。早在19世纪30年代就有研究表明，在胚胎发育期，怀孕母体VA缺乏（Vitamin A Deficiency，VAD）可影响子代正常的生长发育，甚至可造成子代各器官、系统先天畸形。随着分子生物学的发展和对视黄酸核受体的深入研究，人们从基因水平对VA在胚胎发育中的作用有了更深刻的认识［1，2］ 。本文拟就近年来国内外学者对VAD影响胚胎主要器官系统形态构建及相关机制的研究进展进行综述。 1 视黄酸核受体与胚胎发育 胚胎发育按照一定的空间时间模式进行。VA的衍生物RA对胚胎的正常发育至关重要。VA主要通过RA介导的两类视黄酸核受体:RARs（retinoic acid receptors）和RXRs（retinoid X receptors），这两类配体依赖性的转录调节因子，调控靶基因的表达，从而影响胚胎的发育。RARs和RXRs属于核受体超家族，均有α、β、γ三种亚型，每种亚型分别由不同的基因编码。有研究发现，视黄酸核受体发生突变的实验鼠所发生的畸形与VAD所致的畸形非常相似，提示VA对胚胎发育产生的某些影响是通过视黄酸核受体介导实现的［3］ 。 2 VA对胚胎期主要器官系统形态构建的影响 　　2.1 VA与胚胎心脏的形态构建 心血管系统是由中胚层分化而来，首先形成的是原始心血管系统，在此基础上经过生长、合并、新生和萎缩等改建过程而逐渐完善。VA信号通路在胚胎发 育过程中具有非常重要的作用。特别是在心脏形态构 建的过程中，需要依靠RXR-α来调节VA信号通路。RXR-α突变可致心肌变薄，甚至造成胚胎死亡。Merki等［4］ 分别对心外膜和心内膜进行一系列组织特异的RXR-α突变研究，发现RXR-α在心外膜的表达对于正常心脏的形态构建是必需的。还发现冠状动脉异常的表现型与RXR-α缺失有关。 RA可通过调节心脏发生相关基因的表达来参与胚胎心脏的形态构建。发育中的心血管系统表达TbX1，其基因型与心脏发育的表现型密切相关。外源性的RA不仅可以下调TbX1，还可以通过直接或间接的方式改变TbX1的空间表现形式，从而引起心脏形态异常，表现为心室变小、流出道狭窄和心房扩大，最终致无效循环甚至循环终止［5］ 。 除TbX1外，侧板中胚层关键基因NKx2.5和HAND1的表达也受RA的调控。Collop等［6］ 将蟾蜍胚胎用RAR拮抗剂处理后观察RA在心脏形成过程中的作用。发现在心脏形成早期，RA可改变NKx2.5和HAND1的表达，提示侧板中胚层的早期形成，至少在一定程度上受到RA的调控。同时，研究发现在从心板愈合为心管的过程中需要RA信号的引导。RA信号仅在心板愈合为心管过程中的一个非常狭窄的时间窗中发挥作用，并且其作用呈剂量依赖性:高剂量RAR拮抗剂使心肌两侧壁不能融合;中等剂量下心肌两侧壁可以融合，但心管不能形成;低剂量下，心管可以形成但不能完成心脏所有的分区。用RA拮抗剂处理后，心肌的表现型与其在心脏形成早期阶段的表现相似，即心肌细胞欠成熟。以上研究提示，RA通过RAR的信号通路反应元件发生的作用对于蟾蜍心脏形成过程中形态的建立是必不可少的。 　　 2.2 VA与胚胎神经系统的形态构建 神经系统起源于神经外胚层。人胚第3周末，内、外胚层之间的脊索诱导外胚层增厚形成神经板，神经板中部下陷形成神经沟，神经沟两侧边缘隆起为神经嵴。神经嵴是神经沟形成时，神经板的柱状细胞与一般外胚层细胞相互移行处的细胞索［7］ 。神经嵴在神经沟中段愈合，最后在头尾端形成前神经孔和后神经孔。4周时神经沟完全封闭为神经管。人胚第4周，神经管的头端膨大发育成为脑，其余部分发育为脊髓。VA在脊椎动物胚胎神经系统的生长、分化、发育及形态构建中有重要作用［8］ 。 菱脑是大脑发育过程中的过渡结构，也是神经系统中对RA最敏感的区域。White等［9］ 发现VAD的SD大鼠于妊娠12.5d，胚胎神经系统发育