MHC分子与移植0.docVIP

第二章 MHC分子与移植 第一节 MHC 分子 一、概述 主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility system, MHC），是指在哺乳动物体内受遗传控制的，代表个体特异性的主要组织抗原系统。其编码基因是由紧密连锁的一组基因群组成，每个基因都有40多个等位基因。MHC编码的产物表达在多种细胞表面，称为MHC分子或MHC抗原。MHC分子有两种类型：MHC-I类和MHC-II类。起初，人们认为MHC分子在T细胞对异体移植的组织进行排斥反应中起作用，即当机体从其他个体接受移植物后，如果受体的MHC与供体不同，就会对移植物产生强烈的排斥反应；后来证明，MHC除参与器官移植排斥外，还参与免疫应答和免疫识别的调控。小鼠MHC命名为H-2（histocompatibility antigen-2），位于第17对染色体。人类的MHC命名为HLA（Human Leukocyte Antigen），位于第6对染色体短臂。 多态性（Polymorphism）：同一种属不同个体间在基因或蛋白水平上的变异。 TAP1和TAP2（抗原处理相关的转运蛋白，transporter associated with antigen processing）：属于膜转运蛋白，含有6~10个疏水性穿膜区，形成异源双体，可将抗原多肽从胞浆转运至内质网。 LMP2和LMP7（low molecular weight protein）：蛋白酶体（proteasome）的主要活性成分，可水解抗原分子，使其成为小分子多肽。 Ii （Invariant chain）：非多肽性的分子伴侣（Chaperone），与MHC II类抗原形成复合物，参与MHC II类抗原的装配和转运。 CLIP（Class II associated Ii peptide）：Ii结合MHC II类抗原的活性片段。 HLA-DM：非多肽性的MHC样蛋白质，双体结构，能够催化CLIP分子与MHC II类分子解离，有利于抗原多肽与MHC II类分子形成复合物。 二、MHC的抗原结构 1、MHC-I类分子 (链和(2微球蛋白异源二聚体，均属于Ig超家族的成员。(链膜外区含有(1、(2、(3功能区。多肽结合区由(1和(2功能区共同组成，(3与(2微球蛋白非共价结合，并含有CD8结合区。(2微球蛋白无多肽性，人基因定位于15对染色体，小鼠基因定位对染色体 2、MHC-II类分子： ((异源二聚体，均属于 Ig超家族成员。(链膜外区含有(1和(2功能区；(链膜外区含有(1和(2功能区。多肽结合区由(1和(1相互共同组成。(2和(2经非共价键结合，含有CD4结合区。 三、MHC的基因结构 1、小鼠H-2基因复合体 编码H-2抗原的基因由多基因座组成，称为H-2基因复合体，它是一组紧密连锁的基因群，位于第17对染色体上的一狭窄区段内，H-2基因群由K、I、S、D四个遗传区域组成，其中I区可分为I-A、I-E等亚区（subregion）。在每个区或亚区至少有一个以上的基因座位。 2、人类HLA基因复合体 编码HLA抗原的基因由多基因座组成，称为HLA基因复合体，位于第6对染色体短臂（6p21.3），共3400kb，其中I类基因区域约800kb，II类约2000kb，III类1100kb。通过大规模基因测序，目前已发现在此区域约有224个基因，其中至少128个基因表达，多数基因尚不知功能。 （1）HLA I类基因：包括HLA-A、B、C、E、F、G、H、J、X等基因座。除HLA-A、B、C基因和一部分HLA-E、F、G的功能已知外，对其它I类基因功能了解不多。I类基因编码I类抗原的重链或(链，有7个内含子和8个外显子。 （2）HLA II类基因：主要位于HLA-D区，包括HLA-DP、HAL-DQ、HLA-DR 3个经典II类基因亚区和HLA-DM、HLA-DNA（A代表编码II类抗原的(链）、HLA-DOB（B代表编码II类抗原的(链）等新亚区。 近年来发现了一些位于II类基因区域内的新基因座，其中部分基因编码产物及其功能已确定，例如，与细胞内肽链转运相关的基因即TP1和TAP2；参与内源性抗原处理和提呈的蛋白酶体相关基因LMP2和LMP7。 （3）HLA III类基因：HLA III类基因编码补体成分C4、C2、Bf等，另外还有21羟化酶基因（CYP21A，B）、肿瘤坏死因子（TNF(、(）基因和热休克蛋白70（heat shock protein 70, HSP70）基因及BAT1~9等转录基因。 3、MHC基因的生物学功能 I类分子的(链（重链）基因由8个外显子编码组成。第1个外显子编码前导肽，第2、3、4外显子分别表达(1、(2和(3区域，第5~8个外显子编码穿膜区、胞浆区