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多肽及蛋白质类药物传输系统研究进展 2004-2-8 200019）平其能 ??一、多肽与蛋白质药物的发展??????随着生物工程技术的迅速发展，生物技术活性物质不断面世，已有不少生物技术药物应用于临床，国内外已批准上市的约40多种，1995年开发数为234种，目前正在研究的则成倍增加，在这些品种中，大量的均为多肽与蛋白质类药物。由于多肽与蛋白质药物的体内外不稳定性，临床主要剂型是溶液型注射剂和冻干粉针。为解决长期用药的问题，克服注射剂的不便和缺点，发展适宜给药途径的非注射传输系统是药剂学面对的挑战。1、蛋白质药物的结构特征l～100nm之间，不能透过半透膜。2、蛋白质药物体内外不稳定性提高稳定性的方法包括（1）温和的生产条件如对温度、机械搅拌强度和有机溶剂的选择，对无菌条件的控制，容器的吸附效应，水分控制，低温冷藏等。（2）设计正确的处方如PH、缓冲对、电解质；加入适宜稳定剂、冻干保护剂、阻聚剂如非离子表面活性剂、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋白等以及制备包合物等。3、蛋白质药物的吸收特征3％。提高蛋白质药物吸收的方法一般有化学修饰或制备成前体药物，使用酶抑制剂，吸收促进剂，选择适宜剂型保护等。1、前体药物注射液PEG对蛋白质结构进行修饰，如用PEG连结的蛋白质使之变大而不易被肾小球滤过，延长了半衰期，如腺苷酸脱氨酶（ADA）与PEG连结用于治疗免疫缺损综合征已为FDA批准。2、注射用微球1986年法国Ipsen生物技术公司上市肌注曲普瑞林一聚丙交酯一乙交酯微球，此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布会瑞林和 meterelin肌注微球，临床上用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位等。人体每月注射1次亮丙瑞林（75mg）微球治疗前列腺癌时相当于每天注射1mg溶液剂。改变共聚物比例或分子量可得到不同持续时间的作用。GRF）毫微球，大鼠皮下注射后可缓释24小时，比溶液剂生物利用度提高20倍。3、静脉注射用脂质体 GM－CSF、IFN－r、 IL－1、IL－2、IL－6等包埋于脂质体中，可经r-射线照射灭菌，低温贮存3个月以上，静脉注射达缓释效果，并改变如IL－2等在体内的分布和蓄积特性，更易进入细胞发挥作用，提高受体敏感性。类似的用脂质体包理TNF－a也明显提高其细胞毒活性，对非敏感的抗性细胞也有活性，表明脂质体对靶细胞有敏化作用。免疫脂质体的制备方法也同样应用于生物技术药物。4、疫苗控释制剂四、鼻腔给药系统????鼻腔粘膜面积约 200 cm2，上皮细胞间隙较大并与毛细血管紧密相连，血管和淋巴管丰富，血流速度约40 mL／min等均是药物经鼻腔吸收的有利条件。脂溶性药物进人鼻腔后较易吸收并直接进入全身血液循环，免受肝脏及胃肠道的首过破坏。合理的鼻腔给药剂型应具有如下特点：在鼻粘膜的浓度高，与鼻腔粘膜接触面积大，容易吸收，不影响鼻腔屏障功能、嗅觉功能和润湿吸人空气、调节吸入空气温度等功能。10 7％，将微球与胆碱溶血磷脂联合使用，则进一步提高至31．5％，而溶液剂滴鼻则仅为1％。一种鼻腔给药的流感疫苗FluMist由活疫苗组成，较灭活病毒制品产生的作用强，保护作用持久，已在美国进行3期临床研究。五、肺部吸入给药系统肺部的表面积高达70m2，远大于鼻腔等除胃肠道以外的其它途径的吸收面积，而且肺泡毛细血管丰富，上皮细胞间隙较大，是很有前景的途径。肺部吸入系统一般首选为小剂量的粉雾剂系统，干粉吸入避免了溶液剂中药物的降解，微粉化技术保证了药物不在气管或支气管滞留，顺利进人肺部组织。气雾剂也有应用，但一些多肽或蛋白质在形成气溶胶微粒时发生变性。15uL含水的药物气雾剂，使其均匀沉积在肺的边缘、中间和中枢区域，沉积率为39％，是一般吸人器吸入沉积率的4倍。由Innovate Biomed公司研究的干粉吸入器，沉积率达30％，是一般吸入器的3倍。????人体实验中亮丙瑞林气雾剂的吸收可达18％，制剂中加入l％的甘油或A-zone，在大鼠实验中吸收率达到100％。胰岛素吸入治疗是多家制药公司开发的热点。吸入治疗公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素的肺部吸人剂已完成2期临床，结果表明吸人本品与口服二甲双服或磺豚类药物合用可改善仅口服后者对2期糖尿病患者的血糖控制，疗效与注射相同，目前正在进行3临床研究。在2um大小的胰岛素的干粉中混入25％癸酸钠，胰岛素在狗的肺中吸收提高2．5倍。????生物药物的口服给药是难度最大而又最热门的给药途径。多肽或蛋白质的口服后一般在胃肠道降解成小分子氨基酸后吸收，其生物活性也随之消失。阻止这些大分子口服吸收进入的主要屏障是致密的肠上皮细胞膜、胃酸和各种