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【CSCO】述慢性淋巴细胞白血病的治疗进展 2014年09月17日09:51来源：CSCO教育文集 作者：江苏省人民医院 ??李建勇 ?徐卫 ?范磊慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤（smalllymphocytic lymphoma, SLL)是最常见的B细胞慢性淋巴增殖性疾病（chronic lymphoproliferative disorder,CLPD), CLL典型特征:形态学表型为成熟小淋巴细胞、涂抹细胞;免疫表型为B淋巴细胞，特征为CD5、CD19、GD23共表达，单克隆轻链(kappa或lambda)表达及轻链弱表达或不表达。间期突光原位杂交(fluorescencein situ hybridization, FISH)检测到80%的患者存在染色体异常，其具有重要的预后意义，并且是决定治疗方案的重要因素，但无诊断价值。CLL的诊断要求外周血B淋巴细胞绝对数(ALC)≥5 x 109/L或5 x 109/L，但伴有骨髓浸润所致的贫血或血小板减少，否则可能为SLL [肝脾肿大或淋巴结肿大(直径1.5cm)]或单克隆B淋巴细胞增多症（monoclonalB-cell lymphocytosis, MBL)。不同的MBL预后不同，ALC0.5x?109/L的MBL称为临床型或高细胞(highcount，HC)MBL，每年1%~2%转化为需要治疗的CLL，需加强随访，每6~12个月血常规及体格检查；而低细胞(lowcount, LG) MBL临床意义不大。对具有典型形态学、免疫表型特征的患者诊断不存在问题，但少数形态学，特别是免疫表型不典型的患者，必须与套细胞淋巴瘤（mantlecell lymphoma，MCL)、脾边缘区淋巴瘤(spleen marginal zone lymphoma, MZL)等 B-CLPD 的鉴别。由于预后、治疗策略等差异，不同类型的B-CLPD的鉴别诊断具有重要的临床价值。二代测序（next-generation sequencing，NGS)发现除经典的p53基因外，NOTCH1、SF3B1、BIRC3及MYD88等多个具有重要预后意义的基因突变，将其与传统的细胞遗传学整合，可以更精细的预后分层、更精确的判断患者的预后及指导临床个体化治疗，如P53基因异常(缺失或突变)预后最差、对阿伦单抗、大剂量激素等不通过P53途径发挥作用的药物疗效较好，NOTCH1基因突变的患者则不能从利妥昔单抗中获益等。对B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路、微环境等在CLL发病疾病、疾病进展等方面的基础研究取得重大进展，并不断转化成高效、低毒、方便使用等靶向药物的问世，CLL的治疗模式不断变化，并可能脱离化疗(chemotherapy-free)或少用化疗，生存不断延长，成为真正的慢性病。CLL的诊断确定后，首要问题不是选择治疗方案，而是考虑是否需要治疗。一般来说，1/3患者终生无需治疗，1/3需要即刻治疗，1/3患者诊断时无需治疗、随之病情进展需要治疗。患者出现症状或疾病进行性恶化时开始治疗。对观察和等待的患者，建议每2?6个月随访1次，进行血常规及体格检查，一般无需反复骨髓检查。一旦决定开始治疗，即应对患者全面评估。特别要注意患者是否“适合(fit)”、体能状态及伴随疾病。治疗原则是根据患者的临床生物学特征采取分层治疗，主要根据以下方面：1.??患者的总体健康状况，如根据患者的疾病累积评分 (CIRS)及肾功能分成三种情况包括积极治疗:CIRS6分及肌酐清除率≥70 ml/min [称为“适合(fit)” ]，患者能完全自理、无合并症，特别是年轻患者接受标准治疗如标准免疫化学治疗，尽可能使患者达到完全缓解(completeremission，CR)、甚至微小残留病灶(minimalresidual disease，MRD)阴性，延长患者生存;缓和治疗:患者有某种并发症、器官功能损害、体能状态下降，接受低强度治疗如减低化疗强度或联合利妥昔单抗;姑息治疗:有严重器官功能损害、严重并发症，接受最佳支持治疗、单用瘤可宁或单用利妥昔单抗等;对于年老及“不适合（unfit）”的患者，生活质量及减轻症状仍是治疗的主要目的；2.??根据患者的染色体特征，如存在p53基因缺失或突变，系高危CLL，中位生存仅2年左右，故最好采用不通过p53途径发挥作用的药物，如阿仑单抗或含大剂量激素为基础的方案，也可采用化学免疫治疗，达到缓解后尽快进行非清髓异基因造血干细胞移植。其他患者的最佳治疗为利妥昔单抗联合不同强度的化疗的化学免疫治疗。初始治疗达CR或部分缓解(partial remission, PR)的患者随访观察，除非进行临床试验，否