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第三章 化学毒物的生物转化 第一节 生物转化概述 生物转化（biotransformation）：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。 代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。 1 生物转化的特点： 化学毒物的水溶性增加。 2 生物转化的毒理学意义 （1）生物转化是外源化学物进入机体后，其存在形式可能会发生各种变化，活性也会发生改变，其中有些毒性增强，有些毒性减弱。因此，生物转化对于判定其对机体的影响有重要作用。 （2）通过对生物转化作用的研究，可以探求外源化合物活性基团、活性分子的重要规律，为防治其对机体损伤有重要意义。 （3）通过对外源化学物在机体的生物转化过程的研究，有利于探求其损伤机制，作用的靶器官、靶组织、靶细胞乃至靶分子。 （4）外源化合物经过生物转化会形成新的代谢间产物、终产物，存在于血液和组织中，或被排出体外，可为中毒诊断，程度判断，治疗效果评价提供有意义的生物学材料。 3 生物转化的结果： 代谢解毒：外源化学物经生物学化使其毒性降低，易于排出体外的过程生物转化的结果 代谢活化：外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程 4 生物转化酶的基本特征： 广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分 5 毒物代谢酶的分布： 肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）。 6 生物转化反应分为两种类型 第一阶段：亦称I相反应，包括氧化、还原和水解等反应。通过反应使毒物的分子暴露或增加功能基团，如羟基、巯基、羧基、氨基等。通常仅导致水溶性少量的增加。 第二阶段：亦称II相反应，结合反应。大多数II相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且加速排泄（随尿排出）。 第二节 Ⅰ相反应 Ⅰ相反应（phase Ⅰ biotransformation） 指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。 1 氧化作用 1.1 细胞色素P-450酶系 在催化酶类中, 最主要的是细胞色素P-450酶系(也简称为CYP)，亦称为细胞色素P-450混合功能氧化酶，或细胞色素P-450依赖性单加氧酶。细胞色素P-450是一种含亚铁的卟啉蛋白，即血红素蛋白。细胞色素蛋白及其它血红素蛋白在可见光范围内各自呈现典型的吸收光谱。例如细胞色素P-450本身在420nm处出现强吸收光谱，但在还原条件下与CO结合后，最强吸收光带在450nm处，因此而得名。 P-450酶系 是一个超蛋白家族，其每一种对底物专一性都有特征性谱，其中某些是结构型的，其他是诱导型的。 这些蛋白根据结构的相似性组成家族和亚族。 P-450酶氨基酸序列相似性大于40%是属于同一家族，如大于59%则属于同一个亚族。 CYP1A1表示P-450的1基因族A亚族的第一个基因 P-450酶系 从对150多种以上的P-450进行的DNA水平和蛋白质一级结构的比较上分析，从细菌到哺乳动物存在一定的同源性。根据Nelson等(1995)，P-450基因族有27个，并进一步分为亚族。在哺乳动物存在10个族，除了6个族和甾体合成有关外，4个族与外源化学物代谢有关。 人肝脏主要含15种以上不同的生物转化外源化学物和／或内源性底物的P-450(CYPlA2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C18，2C19，2D6，2E1，3A4，3A5，3A7，4A9，和4A11)。 P-450催化的氧化反应的化学方程简式 RH + NADPH + O2+H+＝R-OH + NAP + H2O P-450催化的反应类型： （1）脂肪族和芳香族的羟化，苯胺氧化成对氨基酚等。 （2）双键的环氧化：黄曲霉素B1和氯乙烯 （3）胺类化合物的N-羟化 （4）胺类化合物的N-氧化 （5）含磷化合物的P-氧化 （6）含硫化合物的S-氧化 （7）氧化性脱烷基反应 1.2 醇脱氢酶（ADH） 醇脱氢酶是一种含锌酶，位于胞浆，主要分布于肝脏、肾脏、肺脏和胃粘膜。分为四类，I型ADH能催化乙醇的氧化，产物为乙醛，吡唑可抑制酶的活性。 1.3 乙醛脱氢酶（ALDH） 乙醛脱氢酶以NAD+为辅助因子将乙醛氧化成羧酸。 乙醇在人体内的代谢主要靠乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶。乙醇脱氢酶能把乙醇分子中的两个氢原子脱掉，使乙醇分解变成乙醛。而乙醛脱氢酶则能把乙醛中的两个氢原子脱掉，使乙醛被分解为二氧化碳和水。 人体内若是具备这两种酶，就能较快地分解酒精，中枢神经就较少受到酒精的作用，因而即使喝了一定量的酒也行若无事。在一般人体中，都存在乙醇脱氢酶，而且数量基本是相等的。但缺