20070620行业指南暴露量-效应关系--研究设计数据分析和注册申请(II).docVIP

20070620 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 行业指南：暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请（II） 王庆利 审校   ?研究设计? ?研究设计和暴露量-效应分析中要考虑的要点  ?交叉、固定剂量、剂量效应 - 适用于快速的、急性、可逆的效应 - 既提供群体均数，又提供个体的暴露量-效应信息 - 被时间效应、耐受性等掩盖的安全性资料 - 治疗和给药阶段的交互作用和遗留效应；患者脱落情况很难处理 - 阶段之间基线-可比性的改变可能会成为一个问题  ?平行、固定剂量、剂量效应 - 适用于长期、慢性效应或不能很快逆转的效应 - 只提供群体均数，提供个体的剂量效应 - 应当有相对大量的受试者（每个患者只用一次药） - 可以给出大量的安全性信息 （接上）  V.暴露量-效应研究的设计 ??? 如上所述，暴露量-效应研究能够探讨随机指定的剂量或血浆浓度与PD效应（生物标志物、替代指标或临床终点）之间的关系，也能够探讨所达到的血浆浓度和PD效应之间的关系。恰当的设计取决于研究目的。将患者随机分入不同的剂量组或浓度组是要明确疗效的有良好对照的研究设计的一个基本方面，但是其他设计也能够提供丰富的信息，也能够提示进一步的研究。因此这里讨论的暴露量-效应研究的设计还包括能够采用关系的机制模型的非随机方法，和不依赖随机分组进行比较的非随机方法。 A.群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较 ??? 以来自每个治疗组都接受单个剂量水平的随机平行研究的数据为根据的暴露量-效应关系可提供对该剂量时个体效应分布的估计，但是不能提供有关个体剂量-效应关系分布的资料。对每个研究受试者使用几个剂量水平（交叉研究）能够提供有关个体暴露量-效应关系分布的资料。根据个体数据能够探讨个体暴露量-效应关系的相对陡度和相对坡度，能够探讨有效者和无效者之间的区别。在这种交叉研究中，重要的是考虑给药先后顺序和给药持续时间，以及给药先后顺序影响和遗留效应的概率。 B.暴露量-效应研究设计 ??? 在ICH E4关于“支持药物注册的剂量效应资料”的指南中详尽地讨论了各种暴露量-效应研究设计及其力度和局限性。在ICH E9关于“临床试验的统计原理”的指南中简述了设计剂量-效应研究时要考虑的统计问题。 ??? 在本节中，强调并总结了暴露量-效应分析方面重要的研究设计问题，没有重复早已在ICH E4指南中详述过的内容。一般情况下，暴露量-效应研究设计的严格程度（比如研究是否妥当并且有良好的对照）取决于研究的目的。在药物发现和开发阶段，暴露量-效应研究的探索性程度可以较高，因为其目的是为设计以后更具确定性的研究收集资料。另外，正如ICH E4指南中所强调的，研究整个药物开发数据库以发现可能值得关注的暴露量-效应关系也非常重要。例如，有时能够通过观察试验期间获得的性别相关性PK数据（群体PK数据），或观察在采血测定有不良反应的患者血浆浓度的研究中获得的性别相关性PK数据，来解释效应的性别差异。如果设计暴露量-效应研究的目的是通过提供疗效证据，来支持审批决定，那么将患者随机分入各暴露量（剂量或浓度）组就是至关紧要的。 ??? 在ICH E4指南中描述了各种暴露量-效应研究设计的力度和局限性，对其简要总结见表1。   ?逐渐加量 - 只要分析得当，就能提供群体均数和个体的剂量-效应曲线 - 将时间效应和剂量效应混杂起来，对安全性评价而言是一个特殊的问题  ?浓度对照、固定剂量、平行、或交叉 表1. 从暴露量-效应角度看不同的研究设计中要考虑的要点  - 直接提供组的浓度-效应曲线（交叉设计还能提供个体的曲线），直接在研究设计水平而不是数据分析水平处理受试者之间的药代动力学变异 - 需要用实时测定方法 C.测定全身暴露量 ??? 在选择要测量的血浆中的一个或多个活性成分时，以及在选择具体的全身暴露量指标时，有许多要考虑的重要问题。对这些要考虑的问题中的一部分总结如下。 1.要测量的化学成分 a. 活性成分 ??? 在暴露量-效应研究中尽可能地包括测量所有对药物的效应有显著贡献的活性成分（母药和活性代谢产物）是至关重要的。这在改变药物给药途径的情况下尤为重要，因为不同的给药途径可使血浆中母体化合物和代谢产物的比例不同。同样，肝功能或肾功能受损或合用药物也可以改变血浆中药物及其活性代谢产物的相对比例。 b.外消旋体和对映异构体 ??? 许多药物具有旋光性，并且通常以外消旋体的形式给药。有时对映异构体在药代动力学（PK）特性和药效学（PD）特性两个方面都不同。及早阐明个别对映异构体的PK特性和PD特性，能够有助于设计给药方案，有助于决定开发