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癌症个体化治疗的药理遗传学(上)发表者：/doctor/DE4r0BCkuHzdeGOzDQZaNDNGERReY.htm蔡文杰 1775人已访问 摘要：相同剂量的药物可以在人群中产生异质性很大疗效及毒性反应。遗传因子在药效和毒性反应中有重大的决定性作用，药物遗传学的重点在于通过遗传检测预测肿瘤和正常组织对标准治疗的反应，从而为每个病人个体化治疗选择合适的药物及合适的剂量。本综述中，我们探讨了基因中单核苷酸多态性的关联，它们的基因产物作用于上游实际药物靶点，更确切地说是药物转运及药物代谢第一相和第二相的酶，或者是下游的凋亡基因和炎症趋化因子。相关基因的单核苷酸多态性是编码与抗癌药物相互作用的蛋白质，通常认为包括DNA生物合成代谢酶，DNA修复酶和有丝分裂纺锤体蛋白。单核苷酸多态性基因型是支持预测药物疗效和毒性的重要概念。作为癌症化疗的效应，包括正常组织药物相关毒性是多因素相关的，先进的办法，如全基因组关联分析和药物结合途径识别比单基因的基因型有更高的预测能力。在临床常规诊断中应用药物遗传学，给医师以基因型为基础的治疗决策建议和风险评估是一个未来的挑战。/1. 概念：合适的病人的正确药物。1.1药物遗传学和人类基因组从所周知，我们在临床中可以看到相同剂量的药物可以在人群的疗效及毒性反应上有很大的异质性(Evans Relling, 1999; Fagerlund Braaten, 2001).。这种基因异质性可能在小部份病人中导致不可预测的生命危险或致命的副作用(Rothen-berg et al., 2001; Sargent et al., 2001)。这些个体差异不能用某些因素来完美解释，如肝功肾功、病人年龄与合并症，生活方式或复方给药与病人依从性。因此基因成了决定药物疗效和毒性的重要因素。药物遗传学的目的是鉴定这些遗传因素。2001年出版(Lander et al., 2001; Venter et al., 2001)的人类基因组草图显示了基因的巨大变异。最近一份高度精确的只有少量未知片断和1/100000误差的基因组序列发表了(International Human Genome Consortium, 2004)。在基因组草图时估计的DNA编码区域是30000到40000，现在基因的数目已下降至20000到25000蛋白质编码基因，这个基因的数目可以充当未来几年药物遗传学研究的基础。可以预料的是药物靶点将戏剧性的增多。药物遗传学这个术语在20世纪50年代出现，因为药物和异生物质两者的本质和疗效有了明确的遗传学依据(Vogel, 1959)。在这些最初的研究中人们认识抗疟药和某些食物(大豆)能使G6PD缺乏的病人出来溶血危象。G6PD缺乏是世界范围内最常见的酶病。估计有4亿人发病。虽然单纯G6PD基因修饰是最常见的酶活性减低的原因(超过140个不同变种)，也发现了一些其他罕见的修饰如剪接位点变异(Beutler Vulliamy, 2002; Efferth et al., 2004a)。药物遗传学的重点通过常规应用基因检测和早期获最检测标本对病人及肿瘤进行遗传分析以预测药物疗效和毒性，可以用肿瘤活检标本或外周血。对每个病人个体按精确的辅助标志筛查试验选择最合适的药物给予最合适的剂量进行个体化治疗，这是人们对药物遗传学生物标志物所寄予的巨大希望。人们希望按某特定治疗的有效率对病人个体进行分类。医药工业迫切期望按病人个体化的药物和剂量 (Kirkwood Hockett, 2002) 。药物研制是一个费时费力的过程。如果能够高度精确地预测剧毒那么很快就可以剔除候选化合物。即使候选药物的数目可能因为药物遗传学和毒理遗传学的进展而减少，应用这些技术的长期受益将使临床显著受益。1.2癌症治疗的问题癌症化疗的主要障碍是进展中的药物耐药和严重的副反应。由于多数抗肿瘤药物的相对特异性，正常组织同样会受损伤。这影响了应用足够高的剂量以清除低度敏感的肿瘤细胞株。因而肿瘤进展成药物抵抗并导致化疗失败，进而出现病人死亡的结果。新的分类通过分离有效剂量和毒性剂量以拓宽狭窄的有效血药浓度范围，将使癌症化疗大为受益。因而，出现一个问题：哪个特殊的细胞抑制剂和哪一种联合方式对于一个肿瘤个体是最合适的？众所周知，治疗统计学有效是通过大宗临床试验得出的，但它无法预测对于某个肿瘤化疗有效。虽然临床病理学预测因子如肿瘤大小，淋巴结转移情况和远处转移对决定人群的预后是有价值的，但个体化治疗建议却是无任何帮助的。生物标志按肿瘤反应和正常组织的毒性对病人进行分类。个体化治疗的概念可以追溯到20世纪50年代(Cortazar Johnson, 1999)，当前热门的分子生物学使我们相信分子途径的研究将促进个体化治疗的发展。癌症是一个多步骤的过程，致癌作用需