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疾病对临床用药的影响 讲课人：刘小玲 主要内容 一、 疾病对药动学的影响 二、 疾病对药效学的影响 三、 疾病状态下的临床用药原则 第一节 疾病对药动学的影响 （一）消化道疾病 1、改变胃排空时间 小肠是大多数药物吸收的主要部位，胃排空时间的改变影响药物在小肠吸收 （一）消化道疾病 2、改变肠蠕动 肠蠕动使药物与肠粘膜接触面增大 ——然而，肠蠕动过快，药物在肠道内停留时间缩短，减少了药物的有效吸收时间，F下降 如：急性肠炎伴有腹痛、腹泻——地高辛、诺氟沙星的吸收减少 （一）消化道疾病 3、改变胃肠道分泌功能 胆汁分泌缺乏/减少——脂肪消化受阻，导致脂肪泻以及一些高脂溶性药物的吸收减少 胃酸分泌缺乏/减少——弱酸、弱碱性药物的吸收均受到影响 （二）肝脏疾病 门脉高压伴有小肠粘膜水肿或结肠异常——减慢药物在肠道内的吸收速率 门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环—— 首过效应↓生物利用度↑ （三）肾衰竭 1、消化功能紊乱——如腹泻、呕吐，肠粘膜水肿，减少药物吸收；胃内氨含量增高，pH升高——弱酸性药物胃内吸收降低 2、低蛋白血症，血中游离药物浓度↑ 3、脱盐、脱水——肌肉和肠壁血流量↓，被动转运药物量减少 （四）循环衰竭 ① 心力衰竭→胃肠血流量↓ ，药物吸收↓ ②周围循环衰竭，如：休克→皮下及肌肉血流量↓，须静注给药 第一节 疾病对药动学的影响 （一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 人体血浆中含60多种蛋白，其中3种蛋白与大多数药物结合有关 α1酸性糖蛋白 脂蛋白 白蛋白——与大多酸性药物结合 引起血浆蛋白减少的因素 蛋白质摄入不足或吸收障碍 蛋白质消耗过多（失血、严重烧伤、恶性肿瘤、肾病综合征） 蛋白质合成障碍（肝脏疾病） （一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 慢性肝功不全、慢性肾衰、肾病综合征、营养不良、心力衰竭、术后 白蛋白减少——药物与血浆蛋白结合率下降 血浆中脂肪酸、尿素、胆红素等蓄积 使药物与血浆蛋白结合率下降 血中游离型药物浓度增加 （一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 低蛋白血症的患者，应用高蛋白结合率的药物时，由于游离型药物浓度的增加，易发生不良反应（如甲苯磺丁脲、华法林、洋地黄毒苷） 应从小剂量开始，并加强监护 低蛋白血症患者，血中游离型药物浓度较高，将扩散到组织中的药量增加，血液中总药物浓度降低，不利于菌血症、败血症的治疗 （二）疾病改变血液pH值 血液pH7.4 血液中含：碳酸氢盐、血红蛋白、血浆蛋白等 酸血症，碱血症 药物血浆蛋白结合率受pH影响 血浆pH值变化可影响弱酸弱碱药物的解离度，改变药物脂溶性，进而影响扩散分布 如：肾病伴酸中毒时，酸性药物（水杨酸、苯巴比妥）易分布进入中枢组织，毒性增加 （三）心、肾衰竭改变药物分布 肾功能衰竭患者——体内酸性药物的蛋白结合率明显降低 原因：1）自尿中丢失大量蛋白质 2）氨基酸在小肠的吸收受阻，蛋白合成减少 3）白蛋白结构改变 4）代谢异常，代谢产物排泄减少，使脂肪酸、芳香酸、肽类等物质积聚体内，与药物竞争血浆蛋白结合位点 （三）心、肾衰竭改变药物分布 肾衰时血浆蛋白结合率降低的药物有： 苯巴比妥、硫喷妥、戊巴比妥、苯妥英、水杨酸盐、保泰松、呋塞米、氯贝丁酯、华法林、磺胺类等 （三）心、肾衰竭改变药物分布 心衰——组织血流量下降（肾脏血流量减少显著(30%~50%)，其次是皮肤和肝脏等）——Vd减小 第一节 疾病对药动学的影响 （一）肝脏疾病的影响 代谢器官——肝脏 一般来说, 药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比 影响因素——肝药酶的数量及活性、肝血流量、肝细胞对药物的摄取和排泄能力、有效肝细胞总数、门脉血液的分流、胆道畅通与否 （一）肝脏疾病的影响 肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化 （二）肾脏疾病的影响 肺部疾病的影响 呼吸系统的疾病——泼尼松龙肝代谢↑，半衰期↓； 慢性哮喘——甲苯磺丁脲代谢↑ 急性肺水肿伴有严重呼吸功能不全——肝内供血↓——茶碱——肝内代谢↓ ，半衰期↑ 心衰——肝肾血流量↓——利多卡因的清除率减少50％ 甲状腺功能亢进时，代谢加速；功能低下时，代谢减慢 第一节 疾病对药动学的影响 药物可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺或泪腺等处排出 肾脏途径最为重要 1、肾脏疾病的影响 （1）肾小球滤过率的改变——主要经肾排泄的药物，半衰期延长，易在体内蓄积 急性肾小球肾炎、肾脏缺血——滤过率降低，排泄减慢（如地高辛、普鲁卡因胺、利尿药、抗生素） 肾病综合征——蛋