313糖皮质激素的外用和局部注射治疗.docVIP

糖皮质激素的外用和局部注射治疗 自1952年Sulzberger等首次发现氢化考的松软膏治疗某些皮肤病有效以后。近50余年来，这类药物的发展很快。目前，外用糖皮质类激素(以下简称激素)已成为皮肤病治疗领域中的重要武器之一，其应用最为广泛，已几乎到了无日不用的地点。其优点为疗效好、使用方便、无色无味、不会引起局部疼痛、一般不引起耐药性、较少引起习惯性、极少产生过敏现象(基质引起者除外)，并能与一些常用的局部药物合用等。 如上所述，早在上世纪50年代初，由于氢考外用应用于皮肤科临床，使改变炎症性皮肤病自然病程的能力发生了极大的变化，其后通过改造结构，新的合成的衍生物出现，已大大地增进了激素外用的疗效并减轻了其副作用，并出现了对某些皮肤病有更高特异疗效的新品种，本文就激素外用的概况作以下复习。 一、激素的结构及特点 目前从肾上腺提取液中分离出来及人工合成的激素已达100余种，大多由胆固醇衍化而来，结构与胆固醇相似，故称类固醇，它们都属于孕烯(烷)衍生物，孕烯族由21个碳原子组成，均具有一个共同的基本核心结构——环戊烷多氢菲(即在菲环上再加上一个戊环基团而产生的一个17碳结构)，其结构如下图所示。 环戊烷多氢菲，由饱和的菲（A、B、C）和环戊烷(D)组成。 孕烯 各种糖皮质激素均为孕烯衍生物，含有21个碳原子，其化学特性为(1)在A环上有一不饱和的键，在C3上有一酮基；(2)在C17上有α一酮醇基侧键(C=OCH2OH)和羟基；(3)在 C10及C13上各有一甲基。以最早发现的考的松为例： 多数甾体化合物在第10、13位上各有一个甲基，第17位上常有一个羟基。甾字即根据上述结构而取得，田字代表四个环，﹤﹤﹤代表上面有3个侧链。 随着人工合成的激素越来越多，以考的松为基链，为了增加其疗效，在改变结构上人们可以找出一些规律性的东西，如在C11位上加氢，C1a上加双键(即去掉两个氢原子，如泼尼松)；在C16α和C16β位引入甲基(如地塞米松和倍他米松)，C16a位引入羟基(如曲安西龙)，C6a位加甲基(如甲基泼尼松龙)，C9a位引入氟(如氟氢化考的松)、C17a位C21a位引入酯(如倍他米松戊酸酯)，在C21aC9a和C2a位上加氯(如氯氟舒松，倍氯米松，卤美他松)，C21位上加醋酸根(如氟轻松)，在C16a和C17a位上加缩丙酮基(如曲安奈德)等均可增强其血管收缩能力，从而加强其抗炎和抗过敏的作用，有时还可增强药物的穿透力以促进药物的吸收(如C21位加醋酸根) 二、作用机制和药物学效应 外用激素对许多皮肤病的治疗作用主要来自它们的抗炎作用，包括可抑制溶酶体酶的释放，稳定溶酶体膜，抑制细胞和体液免疫（尤其是前者）；抑制被激活的T细胞对巨噬细胞的刺激作用及毛细血管的收缩作用，还可直接影响炎症介质前体的释放，改变靶细胞对白介素的敏感性，抑制白介素-1的基因转录等。此外，它还有抑制人体表皮细胞有丝分裂，减少胶原合成等使用(故对银屑病等细胞交换增加和疤痕疙瘩等增殖性皮肤病有效)。 三、外用激素的筛选方法 评估外用激素疗效的方法很多，主要是测定其抗炎能力的强弱，其中最广泛应用的是血 管收缩试验（也称变白试验），因一般认为临床抗炎效力最强者其血管收缩的能力也最大，两者基本上是平行的。其方法如下：将欲试的激素配成悬液(或溶于95％酒精中)，稀释成10-1、10-2、10-3、10-4……的浓度，然后将稀释好的各种浓度的药物与0.2ml的对照物在双侧前臂已划好的部位各涂成l时直径的面积，分别予以标记，干后用带孔的铅板保护包扎16小时取下轻洗，然后在自然光下看结果(是否变白)，如变白发生在越低的浓度，则说明其血管收缩作用越强。此方法简单、易重复，也最便宜。其后为了提高该项试验的客观性，有用激光多普勒技术测定血流量的方法来作激素的筛选。近也有采用测定皮损局部淋巴细胞数量的变化来评价其临床疗效；或运用微透析（microdialysis）的方法分析药物的透皮释放，以指导糖皮质激素的正确外用。 四、应用较普遍的外用糖皮质激素制剂介绍 目前，新的外用激素制剂不断出现，药物研究的目标是寻找局部作用与全身作用分化，即提高局部抗炎活性，同时无全身性副作用，且对皮肤有一定穿透力的药物。 1．醋酸氢化考的松(hydrocortisone acetate) 为考的松在C11位加氢(O→OH)、C12位加醋酸基而成，其常用浓度为1％。 2．醋酸氟氢考的松(fludrocortisone acetate) 为醋酸氢化考的松在C9位上加氟原子而成，此剂疗效比氢考大10倍左右，常用浓度为0.1％。作为仅供外用的制剂（因水钠潴留作用大