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MMPs在新生儿缺氧缺血性脑病中的研究进展 　　作者：刘春晓 律鹏 作者单位：青海省妇女儿童医院 　　【关键词】 新生儿 　　基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是一类结构与氨基酸组成相似，依赖锌离子的蛋白水解酶，迄今为止已经发现了26种[1]。新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指在围产期缺氧窒息导致的脑组织缺氧缺血性损害。其在围产期神经系统疾病中占重要位置。近年来MMPs与HIE的关系逐渐为人们所重视，尤其是MMP-9、MMP-2与缺氧缺血性脑损伤关系密切[2]。本文针对此作一综述。 　　MMPs家族参与正常和病理条件下的组织重构，在细胞外基质(ECM)的正常代谢过程中有着重要生理调控作用。MMPs能够降解ECM和基底膜，是肿瘤浸润转移过程中最重要的调控分子之一，涉及肿瘤浸润、转移和血管的生成，在肿瘤的发展中起关键作用，其对正常和恶性细胞在体内的迁移起着关键作用[3]。MMPs作为调节分子，通过酶级联功能作用于基质蛋白、细胞生长抑素、生长因子和粘附分子，产生增加或降低生物学效应的碎片，从而发挥其生理调节作用[4]。 　　1 MMPs的结构、分类和功能 　　1.1 MMPs的结构 　　MMPs是一组含锌的肽链内切酶，属中性蛋白酶基因家族，为金属蛋白酶超家族中的亚型。MMPs有着共同的分子结构，自氨基端的羧基端依次为信号肽结构域、前肽结构域和催化结构域[5]。MMPs由至少15个锌依赖的肽链内切酶组成并在细胞外起作用。每一个MMPs都含有HExGHxxGxxHS/T保留顺序的蛋白酶区域，在这一区域三个组氨酸残基形成了带有一个锌原子的复合体。此外，所有的MMPs都含有PRCGxPD保守结构的调节区域(MMP原片段)，这一区域对通过与半胱氨酸残基活性部位的结合保持MMPs的潜能[6]。 　　1.2 MMPs的分类 　　根据MMPs作用底物不同的基质特异性和主要结构的不同分为四类：第一类是胶原酶，包括MMP-1(缝隙胶原酶)、MMP-8(嗜中性胶原酶)、MMP-13(胶原酶-3)和可以裂解纤维状的胶原(I、II、III)。第二类是白明胶酶，主要为MMP-2和MMP-9，可以降解白明胶及膜下层的IV型胶原。第三类是基质降解酶，包括MMP-3、MMP-10和MMP-11，它们对ECM(蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤维结合素、玻璃体结合蛋白及某些类型的胶原)起抑制作用。第四类包括膜型MMPs，它们可降解一些ECM成分并能激活其他MMPs[3，4]。 　　1.3 MMPs的功能 　　组织中ECM的合成和降解处于严格的调控之下，当这种平衡被破坏时，组织的形态和功能就会改变。许多酶类可以降解ECM成分中的大分子蛋白，MMPs被认为是最重要的一种，因为：(1)MMPs直接以酶原的形式分泌到基质中，并在正常生理条件下发挥作用;(2)MMPs的表达及活性均受到严格的调控，且在ECM重组部位易于诱导表达;(3)MMPs中的一些酶是迄今为止已发现的惟一能分解纤维类胶原的酶[7]。MMPs其主要功能是降解基底膜的主要成分：明胶、IV型、V型胶原、粘连蛋白、弹性蛋白及纤连蛋白。MMPs具备六个基本特征[8]：(1)降解细胞外基质成分(ECM);(2)以一种潜在的酶原形式分泌并在蛋白水解的作用下活化;(3)活性中心含有Zn2+;(4)需要Ca2+存在以维持稳定;(5)在中性pH值条件下起作用;(6)在体内存在着其天然激活剂和抑制剂(TIMPs及血浆抑制因子Α2巨球蛋白)。 　　2 MMPs的调控 　　由于MMPs一旦激活将完全降解ECM，因此控制它们的活性很重要。MMPs活性的控制发生在以下三个水平：转录、潜在酶原的激活和内源性抑制剂(TIMPs)的抑制。 　　2.1 转录水平 　　细胞因子、生长因子及原癌基因均可在转录水平调控MMPs。MMPs含有核因子2ΚB(nuclear factor2ΚB, NF2ΚB)的结合位点。因此,细胞因子和生长因子可通过NF2ΚB而调节MMPs的表达,如白细胞介素1、血小板源性生长因子、肿瘤坏死因子等使其表达增加[9]。在成人正常组织，大多数MMPs的表达水平很低，但是在一定的生理和病理组织重构过程中表达水平上调。正常生理状态下如月经、胚胎发育、排卵、骨的形成和伤口愈合等组织损伤修复过程，病理状态如关节炎、肿瘤病灶的迁移、牙周疾病、动脉粥样硬化和心脏疾病等情况下MMPs表达水平上调[3,4,7]。对转录水平的调节是通过不同的炎症细胞素、激素和生长因子介导，如：白介素1和6、肿瘤坏死因子和基本纤维原细胞生长因子和CD40[9]。 　　2.2 酶原激活水平 　　生理