第九章 核苷酸代谢技术总结.pptVIP

人工合成的核苷酸代谢类似物主要有6类。 （1）嘌呤核苷酸代谢类物 6-巯基鸟嘌呤（6-MG），6-巯基嘌呤（6-MP），8-氮杂鸟嘌呤（8-AG），氮杂硫嘌呤（AZTP），别嘌呤醇（APO）等。 （2）嘧啶核苷酸代谢类似物 5-氟尿嘧啶（5-FU），5-碘-2-脱氧尿嘧啶（5-IDU），6-氮杂尿嘧啶（6-AU）等。 （3）氨基酸类似物 氮杂丝氨酸（AS），6-重氮-5-氧正亮氨酸（DAL），磷乙天冬氨酸（PALA）等。 （4）叶酸类似物 氨蝶呤(AP），甲氨蝶呤（MTX）等。 （5）核苷类似物 阿糖胞苷（ara-c）、环胞苷（cyclo-c）等。 （6）作用于核糖核苷酸还原酶的代谢类似物 羟基脲（HU），羟基胍（HG），胍唑（GZ）等。 5-FU在体内可转变为F-dUMP和FUTP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。 胸腺嘧啶(T) 5-氟尿嘧啶(5-FU) 嘧啶核苷酸代谢类似物 氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTP的合成。 叶酸类似物： 氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMP不能被甲基化生成dTMP。 叶酸类似物： 临床上应用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤（aminopterin）及甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。 核苷类似物： 阿糖胞苷和环胞苷属于核苷类似物，能抑制CDP还原成dCDP。 嘧啶核苷酸类似物的作用环节 UMP UTP CTP CDP dCDP UDP dUDP dUMP dTMP 氮杂丝氨酸 阿糖胞苷 氨甲蝶呤 5-FU 人工合成的核苷酸代谢类似物大都是核苷酸代谢过程中必需的代谢中间体的类似物。因此，它们可以干扰、抑制或阻断核苷酸的合成，进而干扰、抑制或阻断核酸及蛋白质的合成，使细胞的分裂和增殖无法进行。这些核苷酸代谢类似物不仅是进行生化代谢途径研究的工具，也是治疗疾病的有效物药。 3. 嘌呤核苷酸的分解代谢 黄嘌呤 氧化酶 尿酸 核苷酸酶 AMP 腺苷 H2O Pi 核苷酸酶 GMP 鸟苷 H2O Pi 脱氨酶 次黄苷 H2O NH3 鸟嘌呤酶 黄嘌呤 H2O NH3 核苷酶 次黄嘌呤 Pi R-1-P 核苷酶 鸟嘌呤 Pi R-1-P 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。 正常人血浆中尿酸含量约为0.12-0.36mmol/L (2-6mg%)。 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超过8mg%时，即可形成尿酸盐晶体。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇（allopurinol）治疗痛风症。 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 痛风症的治疗机制 别嘌呤醇的分子结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。 同时，别嘌呤与PRPP反应生成的别嘌呤核苷酸，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。 （二）嘧啶核苷酸的代谢 嘧啶核苷酸的合成代谢 嘧啶合成的元素来源 氨基甲酰磷酸 Gln→ CO2→ ←Asp C5 C4 N3 C2 C6 N1 ‖ | 嘧啶核苷酸从头合成的特点 ① 酶大多在胞液内，但个别酶如二氢乳清酸脱氢酶则位于线粒体内。 ② 合成从CO2和谷氨酰胺开始，经6步反应先合成嘧啶环，再与PRPP反应生成尿嘧啶核苷酸（UMP。 ③ 由UMP合成其它嘧啶核苷酸。 ⑴ 尿苷酸（UMP）的合成： 在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下，以Gln，CO2，ATP为原料合成氨基甲酰磷酸。 Gln + CO2 氨基甲酰磷酸 + Glu 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ 2ATP 2ADP + Pi 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即UMP。? UMP的合成过程 ⑵ 胞苷酸的合成： CTP Gln+ATP Glu+ADP+Pi CTP合成酶 UMP UDP ATP ADP 核苷单磷 酸激酶 UTP ATP ADP 核苷二磷 酸激酶 合成RNA - - ATP + CO2+ 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸 UTP CTP 天冬氨酸 - 嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖 嘧啶核苷酸 PRPP - 从头合成的调节 2. 嘧啶核苷酸的补救合成 UM