药物动力学参数.pptVIP

二、药物动力学研究的内容 1．建立药物动力学数学模型，测求有关药物动力学参数。 2．新药（原料药）临床前研究 3．药物制剂的生物利用度或生物等效性研究 4．指导药物剂型设计，改进药物剂型，研制新产 品，如缓 释、控释制剂的研究与开发。 5．应用药物动力学参数设计给药方案，并进行治疗药物监 测，使用药个体化、合理化，并达到 最有效的药物治疗 作用，为开展临床药学提供基础理论和科学依据。 第一节 药物动力学基本原理 一、房室模型 1.一室模型：假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。此后，血浆中药物呈单相（单指数）下降。虽然符合一室模型的药物不多，但在临床上是一种简单的近似法。 2．二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。中央室包括血液、心、肝、肾、脑、腺体；周边室有脂肪、肌肉、皮肤等。药时曲线中血药浓度对时间呈双指数下降（一级动力学）。 该患者半衰期明显延长，为防止谷浓度过高，根据峰、谷浓度要求，确定给药间隔。 为方便，间隔定为48小时，给药剂量为408×2mg 总结 1. 给药速率等于药物排泄速率时，药物的浓度达到稳态 2. 给药速率确定后，应根据药物的治疗窗和半衰期制订给药间隔，同时兼顾临床给药方便。 3. 在给药速率和给药间隔确定后，最终确定每次给药剂量。 四、用药的个体化 （一）个体化给药方案设计 基本思路：先根据抑制的药物药动学参数正常值和病人的临床资料，制定给药方案，然后在依据病人的药效学指标和血药浓度测定制做适当调整。 1.个体化给药方案制定的依据资料 （1）所用药物的药动学参数正常值：F、CL、Vd、t1/2、Ceff、Ctox （2）病人的年龄、性别、体重、用药史、疾病和体征等 （3）实验室检查： Ccr、BUN、血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、血清酶活力等 2. 计算指标：DL、Dm、τ、D（每次给药剂量）；对治疗窗窄的要监测FI，计算Cssmin、Cssmax和平均Css 3.对于药动学参数变化大的，要根据实测值调整给药方案 （二）根据药动学参数设计的个体化给药方案的局限性 可用于制定大多数的药物的给药方案 前提是药物体内过程必须是一级动力学过常，而且在体内为一室模型拟合 不能克服药效学个体差异造成的误差 不适于血药浓度与药物效应无关的药物 不用于前药合药物代谢物的给药方案设计 第三节 特殊情况下给药方案调整 一、肾功能障碍时药物剂量调整 （一）肾衰引起药动学改变 1.影响给药部位的血液灌注，可能减少药物吸收 2.影响血液pH值、蛋白含量，改变药物分布 3. 影响药物排泄（尤其是水溶性药物，主要从肾排泄） 二、肾衰竭时药物清除率改变和维持量调整 （一）尿排泄率（fe） 肾清除率占总清除率的分量，用原型药与给药量比。fe在0－1之间。肾清除率为总清除率×fe，肾外清除率为总清除率×（1－fe）。 （二）肾排泄折算系数（rf） rf 在0－1之间 （三）肾功能下降程度的估计 （四）肾衰时药物剂量调整 1.药物的负荷剂量取决于表观分布容积，在肾衰竭时一般不必调整，但维持量则取决于清除率，可根据肾排泄折算系数从正常人用量计算，以减少药物累积引起的毒性。 2.在给药速率保持不变的前提下，其调整有3种方法： ①维持肾功能正常时的剂量，给药间隔从肾功能正常时的给药间隔除以肾排泄折算系数； ②维持肾功能正常时的给药间隔，每次给药量从肾功能正常时的药量乘以肾排泄折算系数； ③按肾衰竭时的半衰期延长，既减少每次给药量，也适当延长给药间隔。 * * 临床药物代谢动力学 （CLINICAL PHARMACOKINETICS） 药物动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理研究药物在体内吸收，分布、生化、排泄等过程的速度规律。 临床药物动力学主要研究临床用药过程中人体对药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平，制订最佳给药方案、指导合理用药。 二、速率过程 （一）一级速率过程：大多数药物在治疗浓度的吸收、消 除呈此速率过程。特征是药物以恒定比例消除。 (二）零级速率过程：药物以恒定量消除。临床上只有苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素等在治疗浓度时呈此特点消除。 （三）Michaelis－Menten速率过程：药物消除受酶活力限制，则表现为此特点。在低浓度时，呈