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乳腺癌的内分泌治疗 发表时间：2009-03-01发表者：吴世凯 (访问人次：1604) 吴世凯? 宋三泰 军事医学科学院附属医院乳腺癌内科? 从1893年英国Beatson博士应用卵巢切除去势术治疗晚期乳腺癌首获成功至今，一百多年的乳腺癌内分泌治疗发展，我们已经拥有了卵巢切除去势术、诺雷德药物去势、三苯氧胺（TAM）、孕激素类、芳香化酶抑制剂类、氟维司琼等诸多乳腺癌内分泌治疗的选择。特别是近年来随着第三代芳香化酶抑制剂（AIs）阿那曲唑、来曲唑、依西美坦的相继研发成功，以及多项第三代芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的前瞻性、随机对照临床研究的完成，第三代芳香化酶抑制剂日益成为激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗选择。但在临床实践中，临床医生如何科学解读文献、如何合理应用临床研究结论，常常面临困惑。我们在乳腺癌的临床实践中，用一句通俗的话说，始终坚持“辅助治疗跟着人家的文章走，解救治疗跟着自己的疗效走”的科学理念，力求实现“患者利益的最大化”这一主要目标。北京307医院肿瘤科吴世凯 一、早期乳腺癌的辅助内分泌治疗 “辅助治疗跟着人家的文章走”的意思是，因为辅助治疗是在手术切除可见肿瘤以后所进行的治疗，故无法根据具体病灶的大小变化来评价临床疗效。医生只能依据已经完成的相关的前瞻性、随机对照研究结果来选择辅助方案，也就是遵循循证医学的证据确定我们的辅助治疗。目前乳腺癌辅助内分泌治疗的药物主要为TAM和第三代AIs （一） TAM 绝经前术后早期乳腺癌患者，如果不进行卵巢去除或卵巢功能抑制，TAM几乎为唯一选择。但关于TAM应用的时限长短，NSABP B14的研究结果曾显示，淋巴结阴性的乳腺癌患者延长TAM到10年，与服药5年相比并没有显示无病生存及总生存的优势，反而还导致子宫内膜癌、心脑血管疾病的发生增高。但新近ATLAS试验的研究结果则显示不同的结果。该试验共11500例早期乳腺癌患者入组，完成5年TAM辅助治疗后，再随机分为继续TAM治疗及空白对照两组，10年的研究结果发现，10年TAM治疗组的复发率，显著低于对照组，这种优势不受ER（+）或不明、年龄大小、淋巴结有无转移的影响。研究还发现在TAM后 5-9年、10-14年期间，这种优势持续存在。虽然两组死亡率的差异无显著性，但10年TAM组的死亡率较低。这一研究结果尚未得到最后的结论，但至少提示我们，对有淋巴结转移的患者，延长TAM的用药时间，仍可能是一种治疗的选择。 （二） 第三代AIs 对于绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择，第三代AIs已经成为重要的治疗选择，但其在应用时机方面却有多种选择，以适用于不同的患者人群，并且这些推荐方案由于均有循证医学的支持，已经写入2008版的NCCN乳腺癌治疗指南。具体可分为以下三种方式。其一，从一开始就应用AIs，共用5年。该项推荐来源于ATAC、BIG-198试验的研究结果。最新的ATAC随诊100个月的结果显示阿那曲唑较TAM可提高4.8%的无病生存率，而BIG-198随诊51个月的结果，也显示来曲唑较TAM有2.9%的无病生存率优势。但上述两项研究的总生存率阿那曲唑、来曲唑均未显示优于TAM。因此，我们认为由于AIs与TAM毒性反应不同，应根据每个病人的病情及机体状况，进行全面衡量后选择。对于低危、中危患者，由于AIs的绝对收益并不大，如果患者有骨质疏松、骨关节病等AIs相关副反应疾病，TAM仍可作为治疗选择。其二，在三苯氧胺应用2~3年后，切换为AIs 3~2年。目前支持上述推荐的临床研究包括切换成依西美坦的IES031试验，切换成阿那曲唑的ITA试验和ARNO95试验。其三，在三苯氧胺应用5年后，切换并延长应用AIs 5年。目前支持5年TAM后，切换并延长应用AIs的临床试验包括MA17试验和NSABP B33试验，前者支持再切换并延长应用来曲唑5年，后者支持再切换并延长应用依西美坦。这考虑到两种患者人群，其一是目前已经服用TAM 2-3年或者已经应用TAM 5年。其二是患者已经进入围绝经期，2-3年的TAM后，患者很可能进入绝经状态，到时切换成AIs顺理成章。 ?? 至于三种第三代芳香化酶抑制剂哪一个更好，目前还缺乏随机对照的比较性研究结果，正在进行的阿那曲唑与依西美坦比较的MA27试验，以及阿那曲唑与来曲唑比较的 FACE试验将会给出期待的答案。 二、晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略 “解救治疗依据临床疗效的评价”是我们一直坚持的晚期乳腺癌临床实践思路。因为客观存在的肿瘤病灶，给我们提供准确评价治疗疗效的条件，没有任何试验结果能够超越现实疗效的证据。而“效不更方，无效必改”则是制定和更改方案的指导原则。对于解救内分泌治疗我们认为只有以下三种情况可以考虑更改治疗方案。其一肿瘤进展；其二药物毒性无法耐受；其三